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今天分享微信公眾號《甲狀腺書院》的一篇文章，是復旦大學附屬腫瘤醫院病理科副主任李小秋教授的《罕見甲狀腺癌的病理學和遺傳學特點》。該篇文章通過5個病例，介紹了部分罕見甲狀腺癌的臨床表現、病理學特點、遺傳學特徵及分子異常表現。
病例1
29 歲青年女性，右側甲狀腺佔位，行右側甲狀腺腺葉切除。
術後病理診斷：篩孔狀桑葚樣甲狀腺癌。
篩孔狀桑葚樣甲狀腺癌通常單發，或作為家族性腺瘤性息肉病（FAP）合併的甲狀腺疾病，多見於青年女性，中位發病年齡 28 歲。
其病理特點很特別，有學者認為是乳頭狀甲狀腺癌（PTC）的形態學變型。通常，其大體上境界清楚，影像學有時會誤認為良性甲狀腺結節，但也可出現包膜或血管侵犯。它的形態很特殊，是多種生長模式的混合，可以是實性結構、篩孔樣結構、腺體樣結構、小梁樣結構、鱗狀細胞化生桑葚樣結構的組合。細胞學形態可以是柱狀、立方狀或梭形，染色質豐富，有時會顯示部分PTC的細胞核特點，還可以出現細胞核內空泡，這是因腫瘤內源性生物素的合成而形成的假包涵體結構。免疫組化染色提示 TTF1，TG表達較弱，往往有APC和β-catenin突變。通常PTC只有細胞膜β-catenin染色陽性，但篩孔狀桑葚樣甲狀腺癌的β-catenin染色陽性可見於細胞核和細胞質，這是其鑑別診斷要點。
有學者認為篩孔狀桑葚樣甲狀腺癌是一種特殊類型甲狀腺癌，不應屬於PTC。另外，當臨床醫生遇到篩孔狀桑葚樣甲狀腺癌時，應警惕這是FAP的首發表現。
篩孔狀桑葚樣甲狀腺癌細胞核和細胞質β-catenin 染色均陽性
病例2
67 歲女性，右肺下葉孤立性結節，多年前曾行甲狀腺癌手術，右肺下葉結節切除。
術後病理：右下肺轉移性甲狀腺乳頭狀癌（高細胞變型）。
高細胞變型甲狀腺乳頭狀癌是PTC的一種形態變異型，多見於老年患者，比經典PTC侵襲性強，易出現甲狀腺外侵犯和轉移，對碘治療易抵抗。
病理診斷要求高細胞佔腫瘤細胞30%以上，高細胞的高度是寬度的2~3倍以上，最好長寬比大於3：1，細胞質和細胞核具備典型PTC的特點。遺傳學特點包括BRAF基因突變和TERT啟動子基因突變陽性等。另外，PTC侵襲性強的亞型還包括鞋釘樣變型和瀰漫硬化型，後者病灶小、彌散分佈、常伴顯著硬化，和大量砂礫體，其他諸如柱狀細胞型、實性型和小梁型的臨床意義尚有爭議。
高細胞型 PTC 與柱狀細胞型 PTC 的對比
高倍顯微鏡下高細胞型 PTC 與柱狀細胞型 PTC 的對比
病例3
64 歲男性，右側甲狀腺巨大佔位，侵犯周圍軟組織，右側腺葉切除。
術後病理：間變型甲狀腺癌（ATC）合併分化型甲狀腺乳頭狀癌（PTC）。
ATC是侵襲性最高的甲狀腺癌之一，可由PTC進展而來，好發於老年女性，通常表現為頸部迅速增大的腫塊，質地較硬，組織學形態分為肉瘤樣、鉅細胞型、上皮樣，三者亦可組合存在。ATC高度惡性，常出現壞死、血管侵犯，免疫組化不表達TG和TTF1，可表達CK和PAX8，有時甚至不表達上皮標誌物而容易被誤診為肉瘤。遺傳學特點除了分化性腫瘤固有的BRAF、RAS基因突變以外，還常有去分化相關的基因（例如：TP53、TERT, PTEN, CTNNB1）突變。
ATC 與 PDTC、FTC、PTC 的常見基因突變
病例 3 中，PTC 和 ATC 成分的基因突變構成比有所不同
病例4
36 歲女性，右側甲狀腺佔位，右側腺葉切除。
術後病理：原發甲狀腺的乳腺型分泌性癌（MASC）。
MASC是一種罕見腫瘤，多見於涎腺，迄今為止，原發甲狀腺的病例全球報道不超過10例。臨床表現方面，易出現淋巴結轉移，也有復發傾向，但絕大部分患者預後尚好、生存期較長。形態學特點是腫瘤邊界不清，易侵犯腺外組織，排列可呈實性、篩孔狀或乳頭狀、管狀，常有分泌現象，腺腔或細胞內可見分泌液存在。免疫組化特點是不表達甲狀腺濾泡上皮標誌物TG和 TTF1，而表達乳腺相關標誌物mammaglobin、GATA3等， PAX8也可呈陽性表達。遺傳學特點是 t(12p13)/ETV-6，即12號染色體短臂易位、和ETV-6基因斷裂、重排。本例免疫組化：CK19+, P63-, TG-, HBME1+, TTF1-, PAX8-, BRAF-, galectin3-, CD56-, Syn-, S-100+/-, mammaglobin-/+, DOG.1-, β-catenin+, Ki-67+(5 ~ 20%)。
原發甲狀腺的 MASC有 t(12p13)/ETV-6 檢出
病例5
65 歲女性，被外院診斷為「甲狀腺腺瘤」，左側腺葉切除。
術後病理: 轉移性腎透明細胞癌，隨後體檢證實患者存在腎臟腫瘤。
該病例形態學特點不符合甲狀腺腺瘤的診斷，完善免疫組化：CAM5.2+, vimentin+, CD10+, PAX8+, TG-, TTF1-, Syn-, calcitonin-, PTH-。不支持甲狀腺原發腫瘤的診斷線索包括免疫組化不表達甲狀腺典型標誌物 TG 和 TTF1，細胞核不符合濾泡癌或乳頭狀癌的特點，有很多小核仁，腺泡之間有纖細的血管，濾泡內有血池。這些形態與表型的特點提示本例為由腎臟轉移到甲狀腺的腎透明細胞癌。
目前，腫瘤分子遺傳學的研究如火如荼，對基因突變和分子機制的探索也日益加深，但我們不能忽視經典的形態學觀察。形態分析是永不過時的研究手段之一，它和分子腫瘤學和諧統一，互為印證。相信在不久的將來，我們不僅可以通過檢查腫瘤的分子表型來判斷腫瘤的類型，也可以通過計算機輔助形態觀察等新技術來精準預測腫瘤的遺傳學異常和分子類型。
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