國家科學技術一等獎
腦起搏器關鍵技術、系統與臨床應用
主要完成人：李路明、張建國、郝紅偉、馬伯志、姜長青、文雄偉、郭毅、餘新光、孟凡剛、凌至培、王偉明、胡春華、張凱、加福民、劉方軍
主要完成單位：清華大學，首都醫科大學附屬北京天壇醫院，中國醫學科學院北京協和醫院，中國人民解放軍總醫院，北京品馳醫療設備有限公司
你能想象這樣神奇的一幕嗎？一位帕金森病晚期患者，在植入腦起搏器後，只要打開遙控開關，身體立刻停止震顫並能夠自如行走。這就是清華大學航天航空學院李路明團隊“腦起搏器關鍵技術、系統與臨床應用”項目為患者實現的治療“魔法”。
經過18年不懈努力，李路明團隊自主突破核心技術，打破美國獨家壟斷，攻克了多項世界難題，開創了我國有源植入醫療器械超越進口的先河，成為近20年該領域實現領跑的成功範例。
李路明團隊在頒獎現場
1月8日上午，李路明代表團隊在人民大會堂領取了國家科學技術進步獎一等獎證書。
在“一張白紙”上繪製有源植入醫療器械新格局
提起帕金森病，數學家陳景潤、拳王阿里等都曾受其折磨，可以說這是一種為常見的“老年病”。據統計，帕金森病在60歲以上的人口中發病率高達1%，我國帕金森病患者現已超過200萬。由於目前尚無根治方法，長期服藥的帕金森病患者，藥物療效會逐漸下降，併產生開關現象、劑末現象、異動症等併發症。這時候，腦起搏器便成為萬千患者的唯一希望。
腦起搏器通過植入電極直接刺激大腦的核團
腦起搏器是腦深部電刺激療法(DBS)的俗稱，這種直接作用於神經中樞的人工裝置，通過埋植於胸前的脈衝發生器向植入在大腦特定靶點的電極發放弱電脈衝，刺激腦內控制運動的相關神經核團，抑制引起帕金森病症狀的異常腦神經信號，從而消除因帕金森病導致的運動失能，並減輕服用藥物產生的運動症狀波動和異動，成為藥物“蜜月期”結束後首選的治療方法。然而多年來，腦起搏器由美國一家公司壟斷，成為臨床上價格昂貴的高值耗材之一，讓很多患者望而卻步。
在近10年的研發攻關後，2009年11月，首例清華腦起搏器治療帕金森病臨床試驗手術成功完成。
這枚重量僅為37克的腦起搏器，由58種加工方法、182套製造模具、406個工藝包、891套工裝卡具、1821種物料器件和3000份以上控制文件凝結而成，在近乎“一張白紙”狀態的有源植入醫療器械領域開拓了“中國製造”的版圖。
此後的一切，都順理成章起來。
2012年，由清華大學主持、北京品馳醫療設備有限公司和北京天壇醫院參與共建的神經調控技術國家工程實驗室成立，推動醫工融合、自主研發。
2013年，清華腦起搏器獲得CFDA頒發的註冊證，到目前為止形成了包括單通道、雙通道、雙通道可充電在內的系列化腦起搏器產品，共有6個三類醫療器械註冊證和4個二類醫療器械註冊證，在全國近200家醫院完成超過1.2萬例次植入，2017年國內植入佔比達60%，平均為每位患者節省10萬元，近三年節支超過4億元。
2016年全系列腦起搏器獲得權威CE認證後，“清華牌”腦起搏器沿“一帶一路”走出國門，2017年在巴基斯坦、孟加拉和印度尼西亞等國實現臨床植入，2018年在英國實現植入，成功進入歐洲發達國家市場。
到目前為止，擁有完全自主知識產權的清華腦起搏器項目獲得97項國內外授權專利，榮獲5項國內外發明金獎、最佳獎、特別獎。發表論文115篇，其中SCI檢索43篇，EI檢索50篇。
應臨床需求之“託付”開始攻關
作為一名航天航空學院的教授，李路明將研究方向定位於腦起搏器的研發和應用，還頗有點“受人之託”的意味。
時間回到2000年。在清華大學和北京天壇醫院的學科交流中，北京天壇醫院的王忠誠院士向李路明提出了研發倡議，希望研究有重大的臨床、經濟和科學價值的腦起搏器。以臨床需求為契機，李路明一直以來對醫學的研究興趣被再次點燃。“我本身的專業與航天醫療裝備相關，也一直想做能切實解決人類需求問題的科研，加之身邊親人的身體狀況，沒有不挑戰的理由。而且錯過黃金時間，也許再也沒可能做成了。”李路明進一步解釋，自己喜歡做“不擁擠”的研究，去完成一項兼具學術和臨床價值的“實實在在能留一點東西的科研”。
面對被譽為神經外科醫療器械的“大飛機”的腦起搏器，李路明開始思考這條沒有先例可循的道路該如何走下去。以“工科化”的認識方式，他首先從邏輯上理清了可行性路線。
最重要的是安全可靠性。“如果我們的親人需要，不考慮經濟因素，你會選擇自己研發的產品嗎？”李路明自始至終都在強調，安全可靠是一切的前提，也可以說是航天領域出身的團隊得天獨厚的優勢。
最大的挑戰是製造。“這個時代，從發現到應用的距離空前縮短，這對產品製造提出了很大的挑戰。”對李路明而言，解決問題的兩個有效方式，一是發揮“不實驗、不相信”的航天研究精神，用事實推進；二則是充分利用清華多學科交叉融合的平臺，與材料、機械、醫學等不同學科背景的學者充分交流，並打造一支多學科背景的研究團隊。
研發團隊研討技術問題
最可行的路徑則是分三步走。李路明回想起當時的心路歷程：首先要跟蹤國外最先進技術，在技術指標上達到臨床可信的水平；二要立足中國國情，站在病人的角度看問題，充分考慮安全、成本和術後的人文關懷；三要體現大學的研究價值，在商業維度之外形成創新源頭，把交叉研究、學生培養和治病救人有機整合。
沿著既定道路堅定走下去，李路明說：“在意想不到的地方實現重大進展，本身就是科研的魅力之一。”
在“一窮二白”的領域解決世界性難題
李路明團隊的研究對象，是高度精密和複雜的人腦。腦起搏器的電極需長期植入大腦深部，並接受植入於胸前皮下的脈衝發生器輸出的脈衝電流對大腦進行持續刺激，這對植入系統提出了苛刻的安全、可靠和穩定性要求。而國外技術壟斷加之我國高端醫療產業基礎薄弱的制約，更使這一任務難上加難。
十幾年過去，團隊的成績單裡寫下了一系列原創性的理論、方法和技術突破，針對臨床中面對的世界性技術難題，為患者提供“穩步態、零灼傷、無斷裂、異地程控”的清華腦起搏器。
全球首個質保10年可體外充電的變頻腦起搏器系統
臨床表明，90%以上的晚期帕金森病患者存在步態障礙。面對長期困擾，李路明團隊敢於突破榮獲2014年拉斯克獎的恆頻刺激範式，創造性提出針對多病態節律採用不同對應頻率、分時組合的原創性“變頻刺激”方式，首次實現了帕金森病運動與步態障礙的同步治療。能夠明顯改善患者步態的變頻刺激療法已被納入中美專家共同署名的帕金森病專家共識，來自美國、英國等全球37位腦調控權威專家聯名發表文章認為“這是最新的治療進展”。
除了良好的安全性和有效性之外，李路明團隊還希望進一步打造清華腦起搏器的“患者友好性”。“相信大部分中國患者更傾向於只進行一次手術，而後依靠體外充電的治療模式，這不僅能夠避免每隔幾年手術更換脈衝發生器帶給患者的痛苦，而且能夠大幅降低醫療負擔。” 李路明介紹。但渦流發熱可能帶來體內灼傷風險，國外的類似產品就曾因灼燒導致大面積召回，面對協調充電速率和安全的世界難題，團隊發明了分形渦流抑制、雙閉環控制等技術，首次將高速充電下的溫升控制在2度以內。和國外的技術相比，團隊產品充電效率提高了3.8倍，目前安全充電20萬次以上，並在全球首次實現腦起搏器10年以上的質保壽命。
安全充電
更需要避免的還有電極斷裂問題。植入人腦的電極在術後使用過程中存在1%-5%的斷裂率，一旦斷裂，就需重新開顱手術。但這一對患者而言的災難性問題在機理和解決方法上卻一直懸而未決。為揭示顱腦電極疲勞斷裂機制，李路明團隊研製仿真疲勞實驗機，首次發現導線拉伸變形使疲勞壽命成指數降低的規律，並根據斷裂原因，在網狀強化新結構的基礎上發明了骨槽固定新術式，杜絕頭頸運動拉伸的斷裂根源。在採用這些技術改進之後，沒有出現過斷裂事故。
植入術後，患者需根據病情，定期返回醫院程控，由主治醫師調整優化刺激參數，旅途勞頓對偏遠地區的患者及家庭是沉重的經濟和精神負擔。為此，李路明團隊建立了遠程程控體系，患者在當地醫院，通過互聯網技術與遠程的主治醫生建立音頻、視頻和數據鏈接，實現異地的遠程程控，將術後返診經濟負擔減少90%以上，進而以該技術為核心建立了分級診療體系，促進帕金森病的規範化治療。遠程程控技術已經納入中國帕金森病腦起搏器術後程控專家共識，部署於20家大醫院，200家地方醫院，累計程控患者超過3000人次，並實現了對新加坡、西班牙等地患者的跨國程控。通過項目的推動，腦起搏器手術醫院和醫生增加了20多倍，併為印尼、新加坡、巴西等9國培訓醫生，實現了中國診療範式的海外推廣。
集成電路、封裝工藝、嵌入式軟件、可靠性測試、焊接、生物相容性材料、無線通信、電磁場、神經影像、神經電生理等等，團隊成員充分各自擅長的專業技術，形成合力，自主設計研製了系列腦起搏器系統，包括植入體內的脈衝發生器、延長導線和電極，以及醫生程控儀、體外充電器、測試刺激器、患者控制器等體外設備，構建起研發製造腦起搏器的關鍵技術、工程製造和臨床應用三大體系，用重量更輕、壽命更長、性價比更高的引領性產品，使患者得到了更有效、更安全、更可靠、更便利的臨床治療。
用研究價值收縮困難的邊界
面向臨床需求開展旨在走出實驗室的科學研究，面對病人提供不容出錯的解決方案，其中的困難可想而知。但當被問到印象最深的壁壘時，李路明提及更多的卻是感恩，感恩學校的支持，感恩團隊的協助合作，感恩這個時代，共同完成了一項有價值的研究。
當然，在隻言片語中，我們仍然能感受成績的來之不易。
初始成員大多為工科出身的團隊，為了彌補臨床方面的欠缺，主動和要求最嚴格的醫院及醫生合作，並多次到現場觀摩手術。長期的動物植入實驗，也出現過產品在兔子體內密封不佳、猴子術後出現副作用等意想不到的變數，更不用說技術突破路上那些掉進數據汪洋中的不成功案例。
李路明還記得，研發的老師們在醫院共同參加第一例患者植入後的開機程控，當隨著刺激電壓的緩緩提升，患者震顫的手臂驀然靜止下來時，大家都激動得淚流滿面。
2009年，天壇醫院王忠誠院士指導下的第一例患者植入
但是，困難的邊界遠遠超出了大學實驗室技術突破的範疇。
博士後加福民2010年就加入團隊，從接觸臨床試驗的第4例患者開始，深切體驗了“頂天立地”的研究必須要面臨的挑戰。短時間內需要攻克“沒人做過的”變頻刺激等難題本就是不小的壓力，但寶貴的時間，還需分配到醫生、患者和企業的多方溝通上。當時的加福民，不僅需要主動尋找志同道合且能夠並肩作戰的合作伙伴，還需要承擔與臨床試驗患者溝通的職責。“作為直接聯繫人，我堅信我們認真做出的產品安全穩定，但畢竟是第一次臨床試驗，所以我也很理解患者們植入後的忐忑的心情。當時確實發生過很多意想不到的狀況，凌晨5點，可能有患者打進電話告知複診需求；晚上12點，會有患者因為缺乏經驗進行電話諮詢；每天24小時，在跟臺手術和程控管理上，幾乎沒有鬆懈下來過。”
如何“撐過去”？彼時還是一名博士生的加福民與李路明老師談過心，得到過鞭策，但更重要的，還是看到患者明顯改善的信心和成就感。“我是醫學專業出身的，我對這份事業和團隊的文化非常認可，堅守創新路上的安全與責任，就像我的名字，‘加福民’，加福於人民。”
在更有挑戰的平臺上擴展價值
如今，李路明領導的腦調控創新團隊有近30名師生，大部分成員均為國內成長起來的年輕人，擁有航天、生物醫學、機械、自動化、計算機等不同學科背景。他們其中，有沿著機制原理深入鑽研的堅守者，也有開闊視野、擴展適應症的探路人。
團隊研討
博士生陳玥就是沿著機制原理進發的一員。幾年來，她與同學們在實驗室老師的支持下長期隨訪14位腦起搏器術後患者的腦電信號，結合複雜的行為過程刻畫人腦活動，共同完成了深部腦電採集，集成了罕見且完整的數據。她介紹道，因為只有清華腦起搏器具備刺激時同步採集的功能，這是目前國際上體量最大的深部腦電數據，而實驗室，則準備將捕捉到腦深部信號的“幸運”數據，整理上傳於全球共享的數據庫。“人多力量大”，陳玥說，希望來自中國的稀有數據吸引國際研究熱情，共同推動機制原理問題的解決。
合作共贏的理念由來已久，2016年，實驗室即聯合《科學》雜誌設立全球首個神經調控學術獎——Science-PINS Prize for Neuromodulation ，推動領域的全球技術進步。
為神經調控領域的研究提供支撐，李路明和團隊還有更加廣闊的前景設想。“基礎和工程是兩個發動機”，李路明說，團隊將做好工程技術研發與完善，同時也希望在新療法方面下功夫，形成對科學問題更加深入的認識。
腦起搏器到現在已經可以用來治療帕金森病、特發性震顫、肌張力障礙、強迫症、癲癇等一系列疾病，而全世界範圍內更是有腦起搏器針對39種病的400多個臨床試驗在開展，腦起搏器未來的發展和應用前景廣闊。“我們始終對科學懷有敬畏之心，把患者放在第一位，期待通過我們自己的工作，將腦起搏器打造成一個大腦疾病研究的利器，同時可以解決更多的臨床問題，為相關疾病的患者造福。”李路明說。
這個團隊的方向，正如李路明辦公室牆壁上掛著四個簡單而堅定的大字——“天天向上”。
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