2016年8月18日，一位70歲的美國婦女因臀部感染被送入急症室搶救。她的免疫系統為了抵抗感染超負荷運作，導致全身發炎，入院後很快出現感染性休克，病情極度危險。然而，醫生們用遍了市面上所有的抗生素，甚至搬出了長年雪藏、不到萬不得已絕對不用的粘桿菌素（Colistin），也無法殺滅感染她的細菌。最終，醫生們眼睜睜地看著這位病人於幾天之後死於多器官衰竭和敗血性休克。面對細菌的抗藥性，人類沒能守住最後一道防線。

過去沒有抗生素的悲慘年代，離我們並不遙遠。將來沒有抗生素可用的日子，也已近在眼前。

撰文 | 史雋

人類醫學史上兩個最偉大的發現莫過於“抗生素”和“疫苗”了。

“抗生素” 是一種能夠殺死細菌從而減少感染的藥物。它的發現和廣泛使用幫助了數十億人活得更長壽，更健康。然而，我們同時也要為這種人為干涉自然規律的行為付出代價：人類越依賴抗生素，使用得越多，就會有更多的細菌對它們產生耐藥性。抗生素的過度使用也對身體造成了許多不好的影響。

抗生素耐藥性已經成為全世界最緊迫的健康問題之一。當抗生素對某種細菌不再有效時，這些細菌被認為具有對這種抗生素的耐藥性。

現在，一些曾經被認為是治療細菌感染的標準藥物的效果變得很差，有時候甚至根本不起作用。可是，過去30年裡被批准上市的新抗生素都是1985年以前發現的舊品種的類似物。目前大約有40多個抗生素在臨床測試中，其中創新的品種仍然是鳳毛麟角。

圖1：抗生素髮現和耐藥性產生的時間表 （修改圖。原圖來自於gov.uk）

抗生素的發現史

在抗生素髮現之前，人類沒有任何針對肺炎等細菌感染的有效治療方法。醫院裡擠滿了因割傷或劃傷而患上敗血症的患者，醫生們完全束手無策，只能觀察，希望患者能自己熬過去。

1928年，第一個真正的抗生素——青黴素——被英國教授亞歷山大·弗萊明（Alexander Fleming）發現。

1928年9月度假回來，弗萊明在倫敦聖瑪麗醫院的地下室實驗室把有金黃色葡萄球菌的培養皿進行分類。這些細菌會引起皮膚感染、喉嚨痛和膿腫。他注意到其中一個培養皿有些不尋常。這個培養皿上遍佈細菌菌落，但是在一個角落長了一片黴菌。黴菌周圍的區域完全沒有任何細菌菌落，就好像黴菌分泌了一些能夠抑制細菌生長的“黴菌汁”。

弗萊明發現“黴菌汁”能夠殺死各種有害細菌，如鏈球菌、腦膜炎球菌和白喉桿菌。他和他的助手們試圖從“黴菌汁”中分離提純以後被稱為“青黴素”的抗生素，但因為青黴素太不穩定，他們只能拿到很不純的粗提取物。弗萊明於1929年6月在《英國實驗病理學》雜誌上發表了他的研究結果，文中僅提及了青黴素的潛在治療益處。

直到1939-1944年，科學家們才開始嘗試大規模提純合成青黴素。與此同時，軍隊和民用領域的臨床研究也證實了青黴素的抗菌療效。20世紀50年代，新抗生素的研發進入了黃金時代，一系列新藥被發現並且批准上市。抗生素逐漸在從器官移植到治療食物中毒等各種疾病中開始發揮必不可少的作用。

然而，所有微生物都會進化從而更適應生存環境。

我們使用抗生素越多，細菌產生耐藥性的速度就越快。那些產生抗生素耐藥性的細菌會存活下來，而沒有耐藥性的則會被抗生素殺死。

有抗藥性的致命細菌越來越多，現在每年已經造成70萬人死亡。美國著名經濟學家吉姆·奧尼爾的一份報告預測，如果不採取任何措施，到2050年將有1千萬人因為感染了對抗生素有耐藥性的細菌而過早死亡^[1]。這個問題在包括印度和中國的亞洲，還有非洲尤其嚴重。

圖2：到2050年，各大洲每年因為對抗生素有耐藥性的細菌造成的死亡的人數（來自於參考文獻^[1]）

什麼原因導致了抗生素耐藥性？

當細菌產生一些變化，比如能夠保護細菌免受藥物的作用或者能夠中和藥物的時候，細菌就產生了耐藥性。這些變化很多是基因突變，能讓細菌不被抗生素殺死，更好地存活。可怕的是，抗生素治療以後能存活下來的具有耐藥性的細菌可以繼續繁殖，並且所有的後代都會有抗藥性。甚至一些細菌可以將其抗藥性轉給其他細菌。

圖3：抗生素耐藥性是怎麼產生和傳播的

耐藥性的產生是一個正常的物種進化過程。但是，使用藥物的方式方法會影響耐藥性的發生的速度和程度。

過度使用和濫用抗生素是導致抗生素耐藥性的關鍵因素。

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抗生素的濫用一方面是人的濫用。

最常見的就是服用抗生素來治療不是由細菌引起的疾病。根據美國疾病控制和預防中心的數據，高達三分之一到一半的人類抗生素的使用是不必要或不合適的。

抗生素是用來治療細菌感染的，對病毒感染沒有用處。例如，抗生素可以用來治療因為化膿性鏈球菌（Streptococcus pyogenes）引起的鏈球菌性咽喉炎；但對於別的大多數由病毒引起的喉嚨痛無效。

其他常見的由於病毒感染引起的，抗生素無效的疾病有：感冒、流感、支氣管炎、急性腸胃炎等等。

服用抗生素來治療病毒感染，非但不能讓身體康復，反而可能會造成不必要的有害的副作用。例如抗生素是無選擇性地殺體內的細菌，而體內的細菌並不是都是壞的，也有很多對健康有益的“益生菌”。人的胃腸道系統含有約39萬億細菌，大部分存在於大腸中。過去15年的研究發現，許多這些和人共生的微生物對健康至關重要。它們能夠把侵入人體的有害的微生物擠走，將某些人體無法消化的纖維分解成更易吸收的成份，並能產生多種維生素，例如維生素K和B12。過度使用抗生素，會導致腸道微生物環境失調，引起一系列代謝、免疫疾病，甚至影響癌症的治療^[2-8]。

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另一個更大的問題，也是經常被大眾忽視的，是食物裡的抗生素。現在越來越多的牲畜飼養是在擁擠的圍欄內（而不是放牧）。在這種擁擠的圈養條件下，一隻動物生病，就會很快傳染給別的動物。為了預防大面積的傳染病的爆發，很多飼養場就給家畜餵食抗生素以促進生長，增加體重以及治療，控制和預防疾病。這種日益普遍的做法導致了這些家畜身上剩下的都是抗生素殺不死的細菌。

圖4：市面上現有的26種抗生素和對應的有抗藥性細菌的發現的年份表（點擊查看大圖）

新品種抗生素研發的艱難歷程

世界上有效的抗生素已經不多了。1940年至1962年間，20多種新型抗生素研發上市。然而，從那以後，只有兩個全新的品種進入市場。10-20年前，科學家們開發新的抗生素類似物（新的化合物，但屬於已經發現的種類，參見圖5）的步伐還勉強能夠跟上細菌抗藥性產生的速度。現在，已經沒有足夠的新品種的抗生素或者類似物進入市場來殺死大批產生耐藥性的細菌，尤其是革蘭氏陰性菌。

圖5：幾類有代表性的抗生素

注：我們常用的青黴素類和頭孢菌素類抗生素都屬於β-內酰胺類，通過抑制細菌細胞壁合成起作用。這兩種藥物算是廣譜的抗生素，對革蘭氏陰陽性和厭氧細菌都有效。也正因為這兩種抗生素是比較老的藥物，抗藥性非常普遍。已發現好幾種抗藥性的機制，其中最常見的是細菌產生了一個酶（β-lactamase, β-內酰胺酶）可以分解這類抗生素。大部分新一代的β-內酰胺類抗生素已經解決了由於β-內酰胺酶引起的抗藥性問題。每一代的青黴素類和頭孢菌素類抗生素的藥效和副作用都不完全相同。頭孢菌素通常被認為是青黴素改進後的新的衍生物，但實際上他們是一種天然物質，並不是在青黴素的基礎上改進合成的。生病以後用哪種藥物需要根據每個人的情況單獨考慮，考慮的因素有很多：感染的類型和嚴重程度，耐藥菌的可能性，患者的健康狀況（例如有無別的同時有的疾病，藥物過敏史等），藥物的副作用，治療的費用和患者的支付能力，醫保政策等等

科學家正在努力尋找新的突破口，不僅僅是在實驗室裡開發新的合成物，還試圖在以前覺得匪夷所思的各種地方尋找測試新的來源，例如：

1. 科莫多巨蜥可能含有一種能治療傷口感染的化合物^[10]。

圖6：科莫多巨蜥 （來自於網絡）

2. 亞馬遜地區的切葉螞蟻身上的共生細菌會分泌一些很強效的抗生素^[11]。

圖7：亞馬遜地區的切葉螞蟻（Tim Flach/Getty Images）

3. 我們腳下的土壤和海底仍然是新抗菌化合物的重要來源

圖8: 土壤和海底

4. 人的鼻子裡面發現了一種可以對抗一些超級細菌的抗生素^[13]。

5. 英國廣播公司新廣播大廳門廳的Dalek（著名科幻電視劇Doctor Who中的反派外星人）模型被發現有四種潛在的新型抗生素。

圖9：查爾斯王子和卡米拉2014年訪問英國廣播公司時路過Dalek（左邊）

在醫學如此發達的年代，為什麼人類迫切需要的抗生素的研發卻如此困難重重？

找到能夠殺死細菌的化合物很容易。挑戰在於：如果要成為藥，這些化合物在能夠殺死細菌的有效濃度下，同時還要對人體無害（濃度高了，大部分化合物都對人體有害）。

首先要從基礎研究開始，篩選出有可能有抗細菌性質的化合物。這個過程本身可能需要數年時間。

找到候選人以後，先要測試它能夠殺死已知的傳染性細菌的能力。同時科學家們也會試圖研究它工作的機理：有些可能會試圖攻擊細菌的細胞壁; 有些會干擾細菌的功能或代謝方式。

如果這些結果都還不錯，要測試它對人類可能的毒性，並且必須能大規模生產。

最後的最後，還要經過歷時多年的臨床試驗，確認對人體有效並且無大毒性才能被批准上市。這整個過程大約需要10到20年，失敗率極高。

這還不是最主要的問題，大多數針對別的疾病的藥物研發也要經歷類似的過程。

更大的問題還是繞回一個字：錢（研發資金）！

最具創新性的新抗生素不能隨便在市面上銷售。正因為抗藥性是如此普及，最新的抗生素很多時候會被雪藏起來，不到萬不得已的時候不去用，免得很快就有細菌對它產生抗藥性。

對於投資人來說，這不是一個吸引人的領域，回報率太低，風險太大，成功了還不一定能立刻收益。在過去的30年裡，製藥公司大大減少了新抗菌療法的研發。

過去30年被批准上市的所有抗生素都是1984年發現的現有種類的類似物。最令人擔憂的是，自從1962年以後，科學家們就沒有發現任何新的能夠治療最耐藥的革蘭氏陰性超級細菌的抗生素。

所有抗生素都殺不死的超級細菌

如果我們不改變使用抗生素的方式，“很快人類將沒有任何可用的抗生素”的預言並不是聳人聽聞。Doomsday（末日）也許已經開始了。

2016年8月18日，一位美國內華達州的70歲婦女因為右臀部感染引起的全身炎症反應被送到急症。患者很快出現感染性休克，可是感染她的細菌對美國市面上的26種抗生素都有抗藥性，甚至包括長年被雪藏、不到萬不得已絕對不用的粘桿菌素（Colistin）。因為沒有有效的抗生素來殺死感染她的細菌，這位患者最終於九月初去世

在去世的前兩年，這位患者有很長的時間居住在印度。一次意外摔斷右腿後，她需要經常去印度醫院接受治療。在這過程中有一種叫肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）的細菌感染了她的骨骼然後擴散到臀部。

當她回到美國，被送到急症醫院的時侯，病情已經非常嚴重：免疫系統超負荷運作試圖抵抗感染，導致全身發炎。因為沒有有效的藥物，情況加速變化，最終她死於多器官衰竭和敗血性休克。

圖10：肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae） （來自於sciencemag.org）

以前也有人死於所謂的超級細菌（superbug infection）感染。美國疾病預防控制中心估計，美國每年有23,000人死於對多種抗生素有耐藥性的細菌感染。大多數是因為細菌的抗藥性發現得太遲了，還沒有找到一種有效的抗生素病人就已經去世。而在貧窮國家，主要是因為市面上還沒有那些新的、昂貴的抗生素。

然而，美國內華達州的這個病例和以前的都不一樣：治療早期就確認了細菌的抗藥性；又是在各種抗生素都可以買到的美國；但即使用了被視為最後一道防線的粘桿菌素也是迴天無力。

這也許是一個極端的例子。但有了第一起案例，就會有第二起，第三起。

我們能做的就是在人和動物上都謹慎地使用抗生素，減少細菌菌株產生抗藥性的機會，並繼續大力投入新抗生素的研發。當新的抗生素出現的時候，也必須有選擇地使用，而不是隨心所欲地濫用。

抗生素使用的另一個誤區

與濫用抗生素相反，很多人為了減少抗生素的使用，避免產生抗藥性，會進入另一個誤區：一旦情況好轉，就立刻停止服用抗生素。這種方式也是不可取的。一旦服用抗生素，就應該堅持完整個療程，以確保100%殺死引起疾病的細菌。吃吃停停更容易引起復發，並可能促進有害細菌中抗生素抗藥性的傳播。

抗生素的療程取決於每個患者的感染類型。大多數抗生素應服用7至14天，但也有情況只需要5天，或者需要28天的。請具體諮詢醫生來決定最佳治療時間和正確的抗生素類型。

雖然2017年有一個新的研究，認為堅持完整個療程才更容易引起抗藥性，但這只是一項研究結果，還遠不能稱為結論。每個人每次患病以後的情況都會不同，感覺好以後多久可以停藥還需要進一步的研究。因此目前關於抗生素使用的指導方針還是沒有變：確認是細菌感染以後服用抗生素，一旦服用就應該堅持完整個療程。

後 記

製藥業和各國政府都應該共同努力，研發新的對抗細菌感染的療法。

更重要的是，我們都應該尊重並且保護抗生素這個寶貴的資源。

抗生素，無論新舊，只有在必要時侯使用才能發揮最大的作用，保護和改善人類健康。

你有哪些關於抗生素的困惑？

歡迎在留言區提問，有機會聽到史雋老師的答案！

參考文獻

1. https://amr-review.org/home.html

2. L. Cuthbertson et al., Respiratory microbiota resistance and resilience to pulmonary exacerbation and subsequent antimicrobial intervention. ISME J 10, 1081-1091 (2016).

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11. T. R. Schultz, Ants, plants and antibiotics. Nature 398, 747-748 (1999).

12. S. I. Maffioli et al., Antibacterial Nucleoside-Analog Inhibitor of Bacterial RNA Polymerase. Cell 169, 1240-1248 e1223 (2017).

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14. https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/66/wr/mm6601a7.htm

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