大多數慢性粒細胞白血病患者可以用酪氨酸激酶抑制劑治療。這些藥物非常有效，可以產生深度緩解並延長生存。然而，這些患者體內仍存在靜息的白血病幹細胞，因此他們必須繼續使用抑制劑治療以維持緩解。這些“休眠細胞”是在骨髓的微環境中保持靜止的白血病幹細胞。骨髓是一種特殊的解剖位置，已知它能維持正常的造血幹細胞(所有血細胞的前體)。然而，白血病幹細胞在慢性髓性白血病中的維持作用尚不清楚。
圖片來源：Cell Stem Cell
在發表在《Cell Stem Cell》雜誌上的一項研究中，美國阿拉巴馬大學伯明翰分校(University of Alabama at Birmingham)的Ravi Bhatia博士及其同事與蘇黎世大學(University of Zurich)和大阪大學(Osaka University)的合作者描述了特定骨髓細胞特異性表達的一種特殊細胞因子如何控制這些耐治療白血病幹細胞的靜息。這個趨化因子為CXCL12，表達趨化因子的骨髓細胞為間充質間質細胞。此前已知間充質間質細胞有助於維持正常的幹細胞。
“接受酪氨酸激酶抑制劑治療的患者中，長期處於休眠狀態的原始白血病幹細胞是治療慢性粒細胞白血病的主要障礙。” Bhatia 說道。“這項工作確定了負責使白血病幹細胞保持靜止和耐治療狀態的特定間充質基質細胞，並表明靶向這些相互作用可以激活白血病幹細胞，使它們對治療敏感，從而增強清除癌細胞的能力。” Bhatia是UAB醫學教授、血液學和腫瘤學系主任以及UAB O'Neal綜合癌症中心副主任。
CXCL12在骨髓中表達，控制造血幹細胞的維持。已知骨髓中有四種細胞大量產生CXCL12。在小鼠實驗中，Bhatia和他的同事使分別每種細胞產生CXCL12的基因缺失，然後研究每種缺失如何影響白血病幹細胞的調控。他們發現，從間充質基質細胞中刪除CXCL12，而不從其他三種表達CXCL12的骨髓微環境細胞類型中刪除CXCL12，會促進白血病的發展，降低小鼠的存活率。這些結果與慢性骨髓性白血病幹細胞的細胞週期增加和擴增有關。然而，循環白血病幹細胞對酪氨酸激酶治療變得敏感，導致它們的消除增加。
骨髓成像研究顯示，重組的基質細胞在骨髓的離散區域與白血病幹細胞共同定位。當CXCL12缺失時，這些間充質基質細胞和白血病幹細胞的共定位區域消失了，這進一步支持了CXCL12表達在維持白血病幹細胞龕位中的重要性。
Bhatia說:“這些結果表明，表達CXCL12的間充質基質細胞作為特定的調控區域發揮作用，在骨髓中維持靜止、耐治療的白血病幹細胞。”與間充質基質細胞相比，骨髓微環境內皮細胞CXCL12表達的缺失導致慢性骨髓性白血病幹細胞數量減少，延長了小鼠的存活率。
這表明表達CXCL12的內皮細胞有助於維持白血病幹細胞。因此，具有間充質基質細胞和表達CXCL12的內皮細胞的細胞區域對白血病幹細胞具有明顯不同的調控作用。
Puneet Agarwal et al, Mesenchymal Niche-Specific Expression of Cxcl12 Controls Quiescence of Treatment-Resistant Leukemia Stem Cells, Cell Stem Cell (2019).DOI: 10.1016/j.stem.2019.02.018
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