昨日，被艾伯維公司寄予厚望的重磅藥物Skyrizi（risankizumab）獲得FDA批准上市，治療中重度銀屑病患者。這款新藥被科睿唯安列為2019年最值得關注的上市新藥之一，認為它可能在2023年之前成為重磅藥物。
而今日，諾華髮布的2019年第一季度財報上，該公司開發的可善挺（Cosentyx，通用名司庫奇尤單抗，俗稱“蘇金單抗”）表現搶眼。這款重磅新藥在今年4月獲得國家藥監局批准，治療中重度斑塊狀銀屑病成年患者。而這兩款重磅新藥的靶點都屬於IL-23/IL-17信號通路，這一信號通路在多種慢性炎症性疾病的病理發生中起到了關鍵性作用，對這一信號通路的研究也催生了多款重磅藥物的誕生。
慢性炎症性疾病包括類風溼性關節炎、炎症性腸病（IBD，通常包括克羅恩病和潰瘍性腸炎）、脊柱關節炎（spondyloarthritis，SpA）和銀屑病等類型。這些疾病給患者帶來嚴重的負擔並且降低他們的生活質量。然而，對這些疾病發生機制的瞭解不足曾經限制了有效療法的開發。
近年來，對這些疾病的遺傳學研究為了解疾病發生機制提供了突破性的洞見，特別是全基因組關聯研究（GWAS）研究，通過對大量慢性炎症性疾病患者的研究，發現了與這類疾病相關的基因變異。而對這些基因變異的研究讓科學家們發現了IL-12和IL-23/IL-17信號通路在慢性炎症性疾病中的重要作用。
IL-12和IL-23的結構
IL-12和IL-23是異源二聚體細胞因子，它們有共同的IL-12p40亞基，IL-12由IL-12p35亞基和IL-12p40亞基結合構成，而IL-23由IL-23p19亞基與IL-12p40亞基結合構成。它們與各自受體的結合會激活JAK2和TYK2激酶，激活IL-12受體會導致STAT4轉錄因子的激活，而激活IL-23受體會導致STAT3和STAT4轉錄因子的激活。這些轉錄因子會激活一系列獨特的基因表達。
▲IL-12和IL-23的結構和信號通路
IL-12和IL-23的生物學作用
在人體中，IL-12和IL-23由組織中的“預警細胞”生成，它們包括樹突狀細胞和巨噬細胞。IL-12和IL-27的共同作用，會導致CD4+ 輔助T細胞（Th）分化為表達干擾素γ（IFNγ）的Th1細胞。而IL-23與其它細胞因子共同作用，能夠將CD4+ Th細胞分化為Th17細胞。IL-23同時刺激Th17細胞分泌IL-17家族的細胞因子，包括IL-17A、IL-17F、IL-22和TNF。除了刺激Th17細胞釋放IL-17家族細胞因子以外，IL-23還能夠刺激其他類型細胞釋放IL-17家族細胞因子，這些細胞包括先天性淋巴細胞（ILC），不變天然殺傷T細胞（invariant Natural Killer T, iNKT）和γδ T細胞。IL-17家族的細胞因子具有促炎症的作用。
▲IL-12和IL-23的生物學作用
急性炎症反應是身體對抗外來病原體入侵的正常反應，然而當體內促炎症細胞因子和抑制炎症細胞因子的水平失衡時，會導致炎症持續發生。這帶來了上面提到的風溼性關節炎、IBD、SpA和銀屑病等慢性炎症性疾病。基於IL-12， IL-23/IL-17信號通路在釋放促炎症細胞因子方面的關鍵性作用，這一信號通路也成為醫藥公司治療慢性炎症疾病的熱門靶標，催生了多款重磅療法和在研療法。
靶向IL-23/IL-17信號通路的創新療法
▲靶向IL-23/IL-17信號通路的創新療法
IL-23抑制劑
楊森公司的Stelara（ustekinumab）是一款同時抑制IL-12和IL-23的單克隆抗體，它通過與IL-12和IL-23共同使用的IL12p40亞基結合來同時抑制這兩種細胞因子的作用。它已經獲得批准治療銀屑病、銀屑病關節炎和中重度克羅恩病。而該公司開發的Tremfya（guselkumab）是一款特異性抑制IL-23的單克隆抗體。它已經獲得FDA批准治療銀屑病。艾伯維公司的Skyrizi（risankizumab）剛剛獲得FDA批准治療銀屑病。Sun Pharmaceutical公司的IL-23特異性抗體Ilumya（Tildrakizumab）也已經獲批治療銀屑病。
艾爾建（Allergan）和禮來（Eli Lilly and Company）公司的抗IL-23特異性抗體也處在後期臨床開發階段。艾爾建的brazikumab目前在3期臨床試驗中治療銀屑病和克羅恩病。禮來的mirikizumab在3期臨床試驗中治療銀屑病和潰瘍性腸炎患者。
楊森公司還與 Protagonist Therapeutics合作開發了一款靶向IL-23受體的小分子口服拮抗劑。這款在研藥物目前已經完成1期臨床試驗。
IL-17抑制劑
諾華公司開發的Cosentyx（secukinumab）是一款人源化抗IL-17A抗體，它已經獲得FDA批准治療銀屑病，銀屑病關節炎和強直性脊柱炎。禮來公司開發的Taltz（ixekizumab）也是一款IL-17A抗體，它獲得批准治療銀屑病和銀屑病關節炎。由Valeant Pharmaceuticals公司開發的Siliq（Brodalumab）是一款靶向IL-17A受體的單克隆抗體，它於2017年獲得批准治療銀屑病。
優時比（UCB）公司開發的bimekizuma是一款同時抑制IL-17A和IL-17F的單克隆抗體。它在治療銀屑病和銀屑病關節炎患者的2b期臨床試驗中表現出優異的療效。
▲靶向IL-23/IL-17信號通路部分療法研發狀況
由於IL-23/IL-17信號通路在多種慢性炎症中的作用，各家醫藥公司都在積極進行多項臨床試驗，檢驗各自新藥在治療銀屑病以外的炎症性疾病中的療效。我們期待這些新一代免疫療法能夠在更多慢性炎症性疾病中產生效果，為患者造福。
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