「指南解讀」慢性腎臟病患者骨質疏鬆的預防與治療

在2019年世界腎臟日，由劉志紅院士牽頭編寫的《中國慢性腎臟病礦物質和骨異常診治指南》正式發佈。為此，《中國醫學論壇報》邀請劉志紅院士團隊對該指南進行解讀，以幫助腎科同道更好地理解指南要點。

骨質疏鬆的定義

骨質疏鬆是以單位體積內骨組織量低下、骨微結構破壞，導致骨脆性增加、易發生骨折為特徵的全身性骨病。骨質疏鬆可導致骨骼或關節疼痛、骨折風險增加、病殘率和死亡率增加。骨質疏鬆症可發生於任何年齡，但多見於絕經後女性和老年男性。糖尿病、高血壓、動脈粥樣硬化等疾病是導致慢性腎臟病（CKD）的常見原因，這些患者也是骨質疏鬆的高危人群。

臨床上以骨密度（BMD）作為診斷骨質疏鬆、預測骨質疏鬆性骨折風險、監測自然病程以及評價藥物干預療效的最佳定量指標。

骨質疏鬆是CKD的併發症之一。CKD G1~G3期成年人可採用正常人群骨質疏鬆症的定義；而G3期以後的CKD並且BMD低下的患者，應該稱為“CKD-MBD伴BMD降低”。

國內的一項回顧性研究顯示，經雙能X線吸收法（DXA）測定BMD，CKD G1~G5期非透析患者中骨質疏鬆者佔24.0%，骨量減少者佔43.3%；CKD G1~G5期患者骨質疏鬆發生率分別為16.5%、34.7%、25%、21.6%、26.8%。

美國腎臟病數據系統（USRDS）顯示，透析患者的髖關節和脊柱骨折的發生率從

骨質疏鬆的診斷和評估

1.生化指標及監測頻率

CKD患者每6~12個月應檢查血清鈣、磷和鹼性磷酸酶（ALP）；根據甲狀旁腺素（iPTH）基線水平和CKD程度決定iPTH檢查間隔時間。

有條件時建議檢測25（OH）D，並根據基線水平和治療措施決定重複檢測的頻率。

2.骨密度測量

CKD G1~G2期的患者建議定期測定腰椎及髖關節BMD，以評估是否合併骨質疏鬆；CKD G3a~G5D期有CKD-MBD證據和骨質疏鬆高風險者建議測定BMD，以評估骨折風險。

BMD是指單位體積（體積密度）或單位面積（面積密度）的骨量。常用的骨密度測定方法包括DXA、外周DXA、定量CT（QCT）、外周QCT和定量超聲等。

DXA的測定值是目前公認的診斷骨質疏鬆症的金標準。推薦的測量部分是中軸骨，包括腰椎和股骨近端，或非優勢側橈骨遠端1/3。BMD通常以T值和Z值表示。

T值=（測定值-骨峰值）/正常成人骨密度標準差。

Z值=（測定值-同齡人BMD均值）/同齡人BMD標準差。

Z值適用於一些缺少正常參考值的人群，如兒童和CKD患者。Z值＞-1表示骨密度值在正常同齡人範圍內；Z值≤-2 表示骨密度低於正常同齡人。Z 值是一個相對的數值，其根據同年齡、同性別和同種族分組，將相應檢測者的骨密度值與參考值作比較，需要參照 T 值來準確判斷（表1）。

在普通人群中，BMD可預測70%的骨折風險；BMD值每降低一個標準偏差則骨折風險增加兩倍。2012~2015年間的4項前瞻性隊列研究提示，通過DXA測定BMD可以預測CKD G3a~G5D期患者骨折風險。T值診斷標準對於CKD患者骨折亦具有重要預測價值。但BMD對CKD骨轉化狀態不具有指導意義。

3.骨轉換標誌物

骨轉換標誌物是骨組織（分解與合成）的代謝產物，分為骨形成標誌物和骨吸收標誌物，有助於判斷骨轉換類型和骨丟失速率，評估骨折風險瞭解病情進展，選擇干預措施及療效監測。

骨形成標誌物是成骨細胞活動及骨形成時的代謝產物，包括血清ALP、骨鈣素、骨特異性ALP、Ⅰ型膠原C端前肽和Ⅰ型膠原N端前肽等。

骨吸收標誌物是破骨細胞活動及骨吸收時的代謝產物，包括血清抗酒石酸鹼性磷酸酶和Ⅰ型膠原交聯C末端肽，以及尿液鈣/肌酐比值、吡啶啉、脫氧吡啶啉、Ⅰ型膠原交聯C端肽、Ⅰ型膠原交聯N端肽等。其中血清Ⅰ型膠原N端前肽和Ⅰ型膠原交聯C端肽是敏感度相對較好的兩個骨轉換標誌物。

4. 骨活檢

骨活檢是判斷骨轉化狀態的金標準，屬有創性檢查，極少用於骨質疏鬆症的診斷。對於CKD G3a~G5D期患者，為了判斷其腎性骨病類型以調整治療方案時，則需行骨活檢。CKD、低BMD及骨折高風險患者需要用抗骨吸收藥物時，建議行骨活檢排除低動力性骨病。

骨質疏鬆性骨折風險的預測

建議對CKD患者的骨質疏鬆性骨折風險進行預測，常用的預測方法包括亞洲人骨質疏鬆自我篩查工具（OSTA）和世界衛生組織（WHO）骨折風險預測簡易工具（FRAX）。研究表明，FRAX能預測CKD G2~G5期患者的骨折風險，但FRAX的預測價值並不優於骨密度（BMD）的預測價值。

■鏈接：骨質疏鬆性骨折風險預測工具

1.OSTA：OSTA指數= [體重（kg）－年齡（歲）]×0.2。

2.FRAX：根據WHO推薦的FRAX可計算10年發生髖部骨折和任何重要部位的骨質疏鬆性骨折發生概率。（登陸網站：http://www.shef.ac.uk/FRAX/）。

1.均衡膳食：富含鈣質、低鹽、適當的蛋白質。

2.合理運動：適當的戶外鍛鍊及增加日照有助於骨質健康及骨折後的康復治療。

3.避免嗜煙、酗酒，慎用影響骨代謝藥物。

4.骨折高風險患者要防止跌倒，慎用增加跌倒危險的藥物，及時控制容易跌倒的疾病。

5.加強自身和環境的保護措施（包括使用關節保護器等）。

具備以下情況之一者，需要考慮藥物治療。

1. 確診骨質疏鬆的患者（T值≤-2.5），無論是否有過骨折。

2. 骨量低下的患者（-2.5＜T值≤-1.0），並且存在1項以上的骨質疏鬆危險因素，無論此患者是否有過骨折。

3. 未測定BMD，具備以下情況之一者也需要考慮藥物治療：已發生過脆性骨折；OSTA篩查為高風險；FRAX工具計算出髖部骨折概率≥3%，或任何重要部位的骨質疏鬆性骨折發生概率≥20%。

1.雙膦酸鹽

指徵

① 骨質疏鬆和（或）高骨折風險的CKD G1~G2期，建議參照普通人群。

②CKD G3~G4期若出現CKD-MBD生化指標異常、低BMD或脆性骨折，可據病情選擇是否加用雙膦酸鹽，同時考慮行骨活檢。

③ CKD G5期使用雙膦酸鹽治療時應根據生化指標或骨活檢排除低動力骨病。

方案

① 第一代雙膦酸鹽：氯屈膦酸鹽400 mg/d，口服；依替膦酸鈉口服（200 mg， bid）。

② 第二代雙膦酸鹽：阿侖膦酸鈉口服75 mg，1次/周；帕米膦酸二鈉口服150 mg/d，或靜脈滴注 30~90 mg/d，1次/4周（靜脈滴注時間不少於2小時）。

③ 第三代雙膦酸鹽：唑來膦酸鈉5 mg，靜脈滴注，1次/年，連續用3年；伊班膦酸鈉2 mg，靜脈滴注，1次/3月；利噻膦酸鈉口服5 mg/d或35 mg/周。

注意事項

① 低動力性骨病是使用雙膦酸鹽的禁忌證。

② 雙膦酸鹽主要經腎排洩，CKD G1~G3 期患者不需要調整劑量；eGFR＜30 ml/（min·1.73m²）時，需要適當調整藥物劑量，並且短期使用；當eGFR＜35 ml/（min·1.73m²）時不推薦使用唑來膦酸鈉；eGFR＜15 ml/（min·1.73m²）時，可口服雙膦酸鹽，優先選擇利噻膦酸鈉35 mg，隔週1次，時間≤3年。

③ 服用雙膦酸鹽後需要多行走，直立30~60 min，避免平躺；嚴重的不良反應包括下頜骨壞死和腎毒性，建議動態監測血清肌酐和尿蛋白。

2.鈣劑、活性維生素 D 及其類似物

指徵

① 骨質疏鬆和（或）高骨折風險的CKD G1~G2 期，可參照普通人群。

② CKD G3a~G3b 期，全段甲狀旁腺素(iPTH)在正常範圍，建議參照普通人群。

③ CKD G3a~G5D期，如果出現CKD-MBD相關生化異常、低骨密度（BMD）或脆性骨折，建議根據生化指標及CKD進展情況選擇治療方案，並考慮行骨活檢。

方案

① 鈣劑：2014年中國居民膳食營養素參考攝入量建議成人鈣攝入量為800 mg/d，50歲及以上人群為1000~1200 mg/d，可根據此劑量使用鈣補充劑。

② 活性維生素D及其類似物：CKD G1~G2 期參照普通人群；CKD G3~G5期iPTH正常、合併低BMD 或高骨折風險的非透析者，推薦活性維生素D 0.25~0.5 μg/d；CKD G3~G5期且未接受透析、合併低BMD或骨折風險高者，若iPTH進行性升高且持續高於正常上限，建議使用活性維生素D及其類似物，從最小起始劑量間歇或持續給藥，使iPTH在目標範圍；對於CKD G5D期伴低BMD或骨折風險高者，建議從小劑量開始使用活性維生素D及其類似物，iPTH超過目標值上限並持續上升者，可間斷使用較大劑量活性維生素D及其類似物，其間應增加血鈣、磷監測頻率。

注意事項

① 鈣劑、活性維生素D及其類似物治療骨質疏鬆時，應該避免發生高鈣血癥，避免因此而增加患者的死亡風險。

② 過度使用活性維生素D及其類似物可過度抑制iPTH ，可能導致低轉化骨病。

③ 治療骨質疏鬆時，需要嚴密監測血鈣、血磷、iPTH及鈣磷乘積水平。高磷血癥時，首先應積極降磷，活性維生素D及其類似物應減量或停藥；若發生高鈣血癥，建議活性維生素D及其類似物減量或停藥；若iPTH水平低於正常值上限的2倍，建議活性維生素D及其類似物減量或停藥。CKD G5D期患者口服活性維生素D及其類似物時，應在夜間睡眠前腸道鈣負荷最低時給藥。

3.其他藥物

降鈣素

適用於以下情況。

① 其他藥物治療無效的骨質疏鬆症患者，如高轉化骨質疏鬆、皮質激素治療相關的骨質疏鬆，建議在個體化適量補充鈣和維生素D的基礎上，加用降鈣素。

② 骨質溶解或骨質減少引起的骨痛。

③ 伴嚴重高鈣血癥CKD患者：CKD G3~G5期患者若出現CKD-MBD的生化指標異常，不建議常規使用降鈣素；如確需使用時，建議用藥前行骨活檢。小樣本研究證實，維持性透析患者使用降鈣素可增加腰椎和股骨頸BMD，降低iPTH且不增加血鈣濃度。

重組人甲狀旁腺激素（rhPTH）

適用於以下情況。

① 骨折風險高的絕經後骨質疏鬆婦女，男性原發性或性功能減退性骨質疏鬆症，糖皮質激素誘導性骨質疏鬆症，尤其是抗骨吸收藥物治療無效者。

② 維持性透析患者，如果存在明顯甲狀旁腺功能低下，合併低動力骨病所致骨質疏鬆，也可以考慮使用該藥；用藥期間需要嚴密監測血鈣，防止高鈣血癥。甲狀旁腺功能亢進者禁用rhPTH。

雌激素類藥物

適用於CKD G1~G2期合併性激素減少相關骨質疏鬆女性患者。常用劑量：結合雌激素0.625 mg/d，炔雌醇10~25 μg/d，戊酸雌二醇，微粒化雌二醇1~2 mg/d。建議從最小劑量開始，避免突然停藥。CKD G3~G5期（含透析）的中重度腎功能不全患者，應慎用雌激素類藥物治療。

補充雌激素會導致乳腺癌、心血管疾病和卒中風險增加，尤其是60歲以上的女性，骨折風險的降低不能抵消這些副作用，使用時需要個體化，並嚴格掌握適應證。

雌激素受體調節劑

對於CKD G1~G2期患者，明確的絕經後骨質疏鬆女性可使用雌激素受體調節劑；CKD G3~G5D期絕經後女性患者，若在iPTH控制良好時仍有嚴重骨質疏鬆或骨折，可考慮使用。

常用藥物包括：雷洛昔芬60 mg/d口服，苯卓昔芬20 mg/d口服。需要注意的是，藥物可能會引起明顯潮熱症狀及下肢痙攣，潮熱症狀嚴重的圍絕經期的女性暫不宜用。

地諾單抗（denosumab）

核因子κB配體受體激活劑（RANKL）是破骨細胞存活和分化的重要信號分子。地諾單抗是一種特異性靶向RANKL的完全人源化單克隆抗體（IgG2單抗），分子量約為147 kDa，能夠阻止RANKL和其受體物質結合，抑制破骨細胞活化和分化，減少骨吸收，增加BMD。該藥經網狀內皮系統清除。

給藥方法為：60 mg，在前臂、大腿或腹部皮下注射，每6個月1次，不需要根據腎損傷程度調整劑量。同時應注意補充鈣劑和維生素D。

一項對不同CKD分期（不包括透析）患者進行的地諾單抗治療骨質疏鬆的安慰劑對照研究（治療6個月，隨訪36個月）發現該藥能夠明顯改善BMD，降低骨折發生風險，療效和副作用與CKD分期無關。對透析人群的研究結果表明，地諾單抗治療能夠減少骨丟失，聯合使用骨化醇後，還能夠降低血磷及iPTH，但需要密切監測血鈣，防止低鈣血癥。地諾單抗也是抗骨吸收藥物，用藥前應確定患者不存在低動力骨病。

小結

骨質疏鬆是CKD人群常見且容易被忽視的一種併發症，可導致骨折風險增加，影響患者的生存質量和遠期預後。CKD患者應遵循健康生活方式，強調早期對骨質疏鬆性骨折風險進行預測，定期監測生化指標、骨密度、骨轉化標誌物等指標，必要時行骨活檢，適時進行藥物干預。

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