脂肪細胞的例證。研究人員發現，microRNA家族的喪失會導致脂肪形成的急劇增加。此外，miR-26家族的miRNA的過表達強烈地防止小鼠體重增加。圖片來源：德州大學西南醫學中心
在提出抗擊肥胖的新治療目標的工作中，UT西南大學的研究人員已經確定了一種調節哺乳動物脂肪產生的新機制。
“肥胖是一個全球性的健康問題，代表了幾種慢性疾病的主要風險，包括2型糖尿病，非酒精性脂肪性肝病，心血管疾病，中風和癌症，”UT西南大學分子生物學教授Joshua Mendell博士說。在著名的霍華德休斯醫學研究所擔任研究員。Mendell博士是該研究的對應作者，該研究出現在Genes＆Development期刊上。
調節脂肪組織在體內積聚的方式和位置的分子機制 - 或者不是 - 是瞭解肥胖發展的關鍵。然而，影響體內脂肪細胞大小和數量的基因和分子途徑尚不完全清楚。
“我們發現microRNA家族的喪失導致脂肪形成的顯著增加。此外，我們發現miR-26家族miRNA的過度表達強烈地保護了餵食高脂肪飲食的小鼠的體重增加，”博士說。 Asha Acharya，分子生物學講師，該研究的主要作者。
研究人員進一步發現，miR-26家族控制著一種名為FBXL19的蛋白質水平，這種蛋白質對於新的脂肪細胞生產非常重要。“這種蛋白質過去與脂肪形成或肥胖無關，因此這種結果出乎意料，”門德爾博士說。
在包括小鼠和人類在內的哺乳動物中，含有卡路里的飲食 - 例如本研究中使用的高脂肪飲食 - 可以導致現有的脂肪細胞擴張。他解釋說，它還可以從一群幹樣祖細胞中產生新的脂肪細胞。“成年哺乳動物的脂肪儲存是一個高度調節的過程，涉及動員分化為脂肪細胞的祖細胞，”曼德爾博士說，他是UTSW的Harold C. Simmons綜合癌症中心和Hamon再生科學和醫學中心的成員。 ，以及癌症研究的CPRIT學者。
肥胖的一個特徵是白色脂肪組織的不受控制的膨脹，這不僅僅是在熱量過剩時儲存能量。它還通過分泌影響控制食慾，血糖平衡和免疫反應的途徑的信號蛋白和脂質在代謝調節中起重要作用。
雖然早期研究表明miR-26家族作為癌症抑制因子和胰島素敏感性調節因子具有重要作用，但這些miRNA的更廣泛功能仍然是一個謎。在某種程度上，這是由於難以敲除或移除所有在哺乳動物中產生miR-26家族成員的基因以研究它們的功能。
為了克服這一技術挑戰，研究人員使用稱為CRISPR / Cas9的基因編輯技術從小鼠基因組中去除所有miR-26編碼基因。他們發現雖然缺乏這些miRNA的小鼠在早年生活中正常發育，但是從成年早期開始，即使在正常飲食的情況下，它們的白色脂肪組織也增加了2到3倍。
為了進一步測試這些miRNA在調節脂肪形成中的作用，科學家使用了一種不同的基因工程小鼠系，產生過量的miR-26。在餵食高脂肪飲食後，正常小鼠表現出顯著的體重增加和脂肪含量增加至其總體重的40％。然而，具有增加的miR-26的小鼠對體重增加具有強烈抵抗力，並且儘管消耗相同的飲食，但產生的脂肪非常少。與對照相比，具有增加的miR-26的小鼠也顯示出更低的血糖和脂質水平。“這項研究揭示了一種控制體內脂肪生成的新機制，”門德爾博士說。“對這種機制的更深入理解可能會導致治療肥胖的新療法，例如通過揭示增加miR-26活性或抑制這種microRNA的下游靶標的策略。”
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