Science：突破性的HIV疫苗設計策略嶄露頭角

在一項新的研究中，來自美國斯克裡普斯研究所等研究機構的研究人員成功地對一種先進的HIV疫苗策略進行了原理驗證，這種方法也可能有效地保護人們免受其他他致命性傳染病的侵害。相關研究結果近期發表在Science期刊上，論文標題為“A generalized HIV vaccine design strategy for priming of broadly neutralizing antibody responses”。

斯克裡普斯研究所的科學家們是設計和測試一種新候選疫苗（綠色和藍色）的研究團隊的一部分，這種候選疫苗與HIV廣泛中和抗體的前體（棕褐色）結合，有望成為HIV多階段疫苗的第一階段。

這種新的疫苗策略集中在刺激免疫系統以產生針對HIV的廣泛中和抗體（bnAb）。這些特殊的抗體能夠結合到HIV病毒表面上重要的但難以接近的區域，而且這些區域在不同HIV毒株之間的差異並不大，因此它們可以中和許多不同的快速突變的HIV毒株。
產生此類抗體的疫苗可以挽救數百萬人的生命和節省數十億美元，並最終可能有助於消除艾滋病這一重大的公共衛生問題。基於一種稱為“生殖系靶向（germline targeting）”的概念，這種新的策略可能阻止在全球傳播的數百萬種不同的病毒毒株。迄今為止，實現這一目標還很困難。從未發現有任何候選HIV疫苗能在人體內誘導保護性的bnAb反應。
論文共同通訊作者、斯克裡普斯研究所免疫學與微生物學系教授William Schief博士說，“我認為我們需要一種生殖系靶向策略來開發一種有效的抗HIV疫苗，而且這種相同類型的策略可能有助於製備抵抗許多其他難治的病原體的疫苗。在這裡，通過多個實驗室之間的大力合作，我們證實了一種通用的生殖系靶向策略的可行性。”

這項研究吸引了來自不同背景和專業領域的科學家：Schief；論文共同通訊作者、麻省總醫院拉根研究所首席科學官Facundo Batista博士；論文共同通訊作者、拉霍亞免疫學研究所疫苗發現部門教授Shane Crotty博士。Batista說：“這是一個雄心勃勃的項目，需要採取多學科的方法，只有依靠合作才能成功。”
這種生殖系靶向方法旨在通過刺激正確的產生抗體的細胞來促進所需的bnAb產生。抗體是由稱為B細胞的免疫細胞產生的，這些免疫細胞最初處於一種“初始（na?ve）”或“生殖系”狀態。
大量生殖系B細胞在血液和其他組織中循環。在病毒感染中或者在接種模擬感染病毒的疫苗後，一些生殖系B細胞將至少微弱地結合到位於病毒表面的結構上。這將刺激這些細胞開始長達數週的成熟過程，在這個過程中，抗體不斷提高它們與病毒表面結合的能力，從而最終能夠中和病毒。
針對HIV疫苗的生殖系靶向策略旨在刺激少數B細胞，使得它們能夠成熟為產生bnAb的細胞。這些研究人員猜測其他製備誘導bnAb產生的HIV疫苗的嘗試失敗了，這是因為它們沒有刺激足夠數量的“bnAb前體”生殖系B細胞。
Schief及其同事們先前在一種特殊情況下展示了一種生殖系靶向策略：bnAb以一種不尋常的方式捕獲HIV。這種新方法功能更強大，這是因為它適用於通過一種更為常見的機制捕獲靶標的抗體。此外，這項研究中進行的分析表明這種方法也可能適用於製備針對許多其他難治病原體的疫苗，比如流感病毒、登革熱病毒、寨卡病毒、丙型肝炎病毒和瘧原蟲。
為了證實這種策略的可行性，Schief和論文共同第一作者、Schief實驗室高級科學家Jon Steichen博士首先選擇了一種已知的稱為BG18的HIV bnAb作為測試案例。通過對BG18與HIV病毒上的靶標結合在一起時的結構研究，這些研究人員鑑定出這種抗體的HIV捕獲能力的關鍵特徵。
接下來，他們搜索了一個龐大的人類抗體基因數據庫，以便尋找產生的抗體與BG18的關鍵特徵天然相同的B細胞。他們隨後使用一種複雜的策略來選擇和進化一組可能潛在地激活多種BG18樣B細胞（BG18-like B cell）的病毒模擬蛋白。這些蛋白最終將作為“免疫原”刺激接受疫苗接種的人體中的BG18樣B細胞。
Steichen說，“鑑於B細胞庫的組成因人而異，並且隨著時間的推移，在同一個人體內也存在差異，因此我們認為需要靶向這些B細胞中的多個以上才有合理的機會在任何給定的疫苗接種者中激活它們中的一個。”
在拉荷亞免疫學研究所的Shane Crotty實驗室中，對來自HIV陰性人類捐贈者的血液樣本進行的測試證實Schief及其團隊設計出的免疫原與正常循環的具有所需的BG18樣特徵的B細胞良好地結合。
論文共同第一作者、Crotty實驗室高級科學家Colin Havenar-Daughton博士說：“其中的一些B細胞正是我們所尋找的細胞類型。”在斯克裡普斯研究所Andrew Ward博士的實驗室裡進行的低溫電鏡分析表明這些B細胞產生的抗體在原子水平上模擬了BG18的結構。
麻省總醫院拉根研究所Facundo Batista實驗室在經過基因改造後攜帶BG18前體B細胞的小鼠中開展了實驗，他們的實驗表明這些免疫原可以激活這些B細胞，從而誘導強效的抗體反應。
論文共同第一作者、Batista實驗室博士後研究員Ying-Cing Lin博士說，“我們培育出攜帶罕見BG18前體和高水平競爭性B細胞的小鼠模型，從而模擬了在人體免疫接種過程中遇到的生理狀況。我們發現這些設計出的免疫原刺激BG18前體產生強烈而又特異性的免疫反應，而且所產生的這些抗體顯示出它們正在朝正確方向成熟的跡象。”
這些研究結果提示著Schief團隊設計出的免疫原可以在旨在誘導BG18和密切相關的bnAb產生的多階段疫苗的初次接種階段發揮作用。該團隊如今計劃為隨後的疫苗階段開發免疫原，以“指導”針對bnAb的抗體反應。他們設想了一種最終的HIV疫苗，它結合了上述幾種努力，從而誘發多種類型的bnAb來對抗HIV。

參考資料：
1.Jon M. Steichen et al. . Science, 2019, doi:10.1126/science.aax4380.
2.Groundbreaking HIV vaccine design strategy shows promise in proof-of-principle tests
https://www.scripps.edu/news-and-events/press-room/2019/20191031-schief-HIV.html