▎醫藥觀瀾/報道
11月28日，中國國家醫保談判准入藥品名單公佈，信達生物旗下的創新抗腫瘤新藥信迪利單抗注射液（達伯舒）成功入圍，成為中國醫藥史上首個也是目前唯一一個進入國家醫保目錄的PD-1腫瘤免疫療法。這在中國創新藥和腫瘤免疫療法發展過程中具有標誌性意義的一件事。
信迪利單抗於2018年底在中國獲批，後又被列入2019版《CSCO淋巴瘤診療指南》，推薦用於治療復發/難治性經典型霍奇金淋巴瘤（R/R-cHL）。業界認為，它的誕生標誌著中國霍奇金淋巴瘤治療正式邁入免疫療法時代。這篇文章我們再共同回顧下信迪利單抗不平凡的研發歷史。
神秘的PD-1
2018年10月1日，日本京都大學（Kyoto University）醫學部，一棟其貌不揚的教學樓內一派忙碌的景象，不同膚色的研究人員身著白大褂，穿梭於辦公室與實驗室之間，不過，如果你仔細打量一番便會發現，今天的氣氛似乎有點不同尋常，這裡的每一個人，臉上都洋溢著興奮與自豪——原來，瑞典卡羅琳斯卡醫學院（Karolinska Institute）剛剛宣佈將本年度諾貝爾生理學或醫學獎授予京都大學本庶佑（Tasuku Honjo）教授，而引領他登上斯德哥爾摩諾貝爾獎領獎臺的，則是一種神秘的分子——PD-1。
▲本庶佑教授團隊找到了PD-1（圖片來源：By 大臣官房人事課(平成25年度 文化勲章受章者：文部科學省) [CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0)], via Wikimedia Commons）
PD-1全名是程序性死亡蛋白1（Programmed Cell Death Protein 1），1992年，本庶佑教授團隊首次在T細胞上發現了這種分子，其後發現它有抑制免疫系統的作用。1999年，陳列平教授團隊在Nature Medicine上發表文章，報道了B7家族的第三個成員B7-H1，這便是後來名聲大噪的PD-L1。其後一系列研究證實：PD-L1能夠與PD-1結合，從而抑制T細胞的增殖和細胞因子的分泌，負調控T細胞的激活。
隨著PD-1/PD-L1通路對T細胞的負調控作用被發現，研究人員逐漸意識到，這條通路或許可用於自身免疫疾病藥物的開發，以美國Medarex公司、荷蘭Organon公司為代表的一些醫藥企業也紛紛開始利用這一原理開發腫瘤藥物。儘管開發PD-1抑制劑之路絕非坦途，但經過科研人員的不斷努力，以及在臨床試驗中取得越來越多的積極數據，2012年，PD-1已一躍成為腫瘤治療領域最熱的靶點之一。2013年，癌症免疫療法被 Science評為年度十大科技突破之首。
研發代號IBI308
正當PD-1抑制劑在全球醫藥圈引發普遍關注、各大藥企紛紛跟進之時，在大洋彼岸的中國，俞德超博士也將目光投向了這個新興領域。
在生物製藥領域，俞德超博士的經歷頗具幾分傳奇色彩。1964年，俞德超出生在浙江省天台縣的一個偏僻山村，1982年，他考入浙江林學院經濟林專業，此後連跨專業，從南京林業大學植物生理學碩士，再到中科院分子遺傳學博士，最後在美國加州大學舊金山分校（UCSF）從事藥物化學專業博士後研究。由信達生物官網公開信息可知，俞德超博士團隊曾發明出全球首個腫瘤溶瘤免疫治療類抗腫瘤藥物“安柯瑞”（重組人5型腺病毒注射液）；他還共同發明並領導開發了中國首個擁有自主知識產權的單克隆抗體新藥“朗沐”（康柏西普眼用注射液）。2011年，俞德超博士創立了信達生物。
“2012年，國外免疫節點蛋白抑制劑相關研究已經取得了很好的數據，展現出了極大的潛力。”為了滿足無數患者的未竟醫療需求，俞德超決定抓住這個時機，在中國開發免疫節點蛋白PD-1的單克隆抗體。2012年，信迪利單抗正式立項，研發代號IBI308。
27個月的“奇蹟”
巧選適應症
新藥研發被普遍認為是一項高風險、高收益的活動，業界一直流傳著“雙十”的說法，即新藥研發需要耗時10年、耗資10億美元。尤其是新藥的臨床試驗階段，往往需要花費五六年的時間，且失敗率高達90%以上。對於PD-1抑制劑而言，目前國際上的主流藥物包括百時美施貴寶（BMS，收購了Medarex公司）的Opdivo（俗稱O藥），以及默沙東（MSD，收購了Organon公司）公司的Keytruda（俗稱K藥）等，其研發過程均是一波三折，歷時彌久。
那麼，信迪利單抗交出了怎樣的一張答卷？答案是：27個月！2016年9月，信迪利單抗（一種全人源化IgG4單克隆抗體）獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）的批准，開始進入臨床試驗。2018年12月24日，信迪利單抗獲得NMPA批准正式上市。從拿到臨床試驗批文到正式上市，信迪利單抗進度之快令人驚歎。那麼，在“奇蹟”的背後，又隱藏著怎樣的秘密？
“從臨床到上市，信迪利單抗步伐很快，關鍵原因之一便是在新藥開發策略上，首先選擇了一個恰當的適應症——復發/難治性經典型霍奇金淋巴瘤。”俞德超博士表示。眾所周知，復發/難治性經典型霍奇金淋巴瘤國際上通用的標準治療是自體造血幹細胞移植（ASCT），不過，由於各種因素的限制，很多患者無法接受這類治療。“百時美施貴寶的O藥和默沙東的K藥均將目光瞄準了這一瓶頸，並且取得了很好的臨床數據，這也讓信達生物深受鼓舞，堅定了首先開發這一適應症的信心。”俞德超博士如是說。
▲信迪利單抗作用機理（圖片來源：信達生物官網）
榮登《柳葉刀•血液學》封面
臨床試驗是新藥開發中的關鍵一環，無數原本被寄予厚望的新藥候選者都倒在了這個階段。醫院與醫生資源緊缺、患者招募競爭激烈、相關機構審評審批機制尚待完善……信迪利單抗面對的，是一條佈滿了荊棘的道路。然而，借中國大力扶持創新藥研發之東風，信達人充分發揚了“啃硬骨頭”的精神，努力跨越每一道難關，使得信迪利單抗不但經受住了煉獄式的考驗，還交出了一份優異的成績單。
2019年1月，信迪利單抗成為首個登上權威醫學期刊《柳葉刀•血液學》（The Lancet Haematology）封面的中國國產PD-1抑制劑。信達生物臨床科學與戰略部副總裁周輝博士表示：“信迪利單抗贏得國際權威學術雜誌的認可，主要有三方面的原因：其一，在臨床研究中，信迪利單抗取得了非常好的安全性和有效性的數據；其二，與國際一流藥企禮來（Eli Lilly and Company）達成戰略合作，確保了圍繞信迪利單抗開展的每一項工作都符合國際標準；其三，在復發/難治性經典型霍奇金淋巴瘤的治療中，取得了現有標準治療沒有辦法達到的抗腫瘤結果效應。”來看看信迪利單抗關鍵臨床試驗ORIENT-1（2期多中心單臂研究）的數據：客觀緩解率（ORR）為85.4%，完全緩解率（CR）為42.7%，疾病控制率（DCR）為97.8%，且總體安全性良好。
▲2019年第1期《柳葉刀•血液學》封面，其中的惡龍象徵復發/難治性經典型霍奇金淋巴瘤（圖片來源：The Lancet Haematology）
“一個好漢三個幫”
商場上有這麼一句格言：一款成功的產品的背後，一定站著一個優秀的團隊。攜手禮來，使信達生物獲得了穩定的資金，降低了研發風險，並促使其打造出一個符合國際標準的高端生物藥產業化基地；具有國際先進水平的高端生物藥研發團隊，為信達生物不斷邁步向前、取得一個又一個新突破奠定了最堅實的基礎。作為臨床研究合作伙伴，藥明康德子公司康德弘翼（WuXi Clinical）為信迪利單抗多項3期臨床試驗提供了全方位、定製化服務，在進度和質量方面取得階段性的成果，為信迪利單抗產品研發計劃的順利推進贏得了寶貴的時間。
“信迪利單抗的誕生，離不開眾多合作伙伴的保駕護航。”俞德超博士不無感慨地說道。
新的征程
PD-1抑制劑作為非特異性免疫治療產品，有著“廣譜抗癌神藥”之美譽。以O藥和K藥為例，在全球範圍內，兩者均有多個癌種、十多項適應症獲得批准。已獲批治療復發/難治性經典型霍奇金淋巴瘤的信迪利單抗，其後又會瞄準哪些新適應症？
2019年9月，第20屆世界肺癌大會（WCLC）在西班牙巴塞羅那盛大召開，上海市胸科醫院韓寶惠教授在會上彙報了信迪利單抗聯合安羅替尼一線治療驅動基因（EGFR/ALK/ROS1）陰性晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的1期臨床研究結果，主要研究終點客觀緩解率（ORR）為72.7%，疾病控制率（DCR）則高達100%，有望成為晚期NSCLC一線治療新的選擇。
“目前信達生物同時在中、美推進了有關信迪利單抗的20多項臨床試驗，其中包括8項註冊臨床研究，涵蓋肝癌、肺癌、胃癌、食管癌等多個癌種，尤其是在中國，這些疾病都有著很大的患者群體，”俞德超博士說：“在早期研究中，已經觀察到了很好的療效，相信隨著研究的進一步深入，信迪利單抗在其他適應症方面也大有可為。”
▲信迪利單抗研發管線（圖片來源：信達生物官網）
“做藥人”的價值
2018年被很多人譽為中國免疫治療的元年。這一年，讓患者們翹首以盼多年的進口PD-1抑制劑終於在中國上市，然而，這還遠遠無法滿足中國眾多患者的需求。“開發出老百姓用得起的高質量生物藥”，既是促使俞德超博士放棄國外優異條件、回國創業的初衷，也是信達生物創立後一直追尋的使命與夢想。
2019年3月9日，信迪利單抗正式開售，信達生物以較低的價格向著實現生物藥“高端”但不“高價”邁出了堅實的一步。“心繫患者一片情”，俞德超博士表示，為了進一步減輕貧困患者的負擔，信達生物已與中國癌症基金會合作，發起了“達伯舒衛生扶貧公益項目”，該項目將為全國低保和建檔立卡的復發/難治性經典型霍奇金淋巴瘤患者免費提供2年的信迪利單抗藥品援助，幫助患者治療疾病、減輕經濟負擔，助力國家衛生健康扶貧工作。
對於俞德超博士而言，看到越來越多的患者因信迪利單抗受益，是他最大的欣慰。一名罹患復發/難治性經典型霍奇金淋巴瘤的大學生，曾接受過各種放療、化療及幹細胞移植治療，但均效果不佳，被醫生判定只剩下幾個月的生命，絕望之中，他接受了信迪利單抗的治療，成功痊癒，獲得了新生。類似的患者案例還有許許多多，俞德超博士充滿深情地說道：“患者獲益給了信達生物研究團隊極大的鼓舞，這既是做藥人的價值，也是信迪利單抗的使命所在。”
2019年8月29日，信達生物公佈了2019年度中期業績，信迪利單抗的表現尤為亮眼。對此，俞德超博士給出了這樣的評價：“信迪利單抗的優異表現說明，其療效和安全性已得到眾多患者和腫瘤醫生的認可。同時，國家對提高創新藥可及性一系列的利好政策，也是取得這一成績的重要保證。”
▲信達生物創始人、董事長兼總裁俞德超博士（圖片來源：信達生物提供）
信迪利單抗的成功，給中國的創新藥研發帶來了怎樣的啟示？俞德超博士認為，從它的研發歷程可以看出，中國的新藥研發正處在一個非常好的時代，有了這樣的大環境，會激勵越來越多的科學家乃至資本市場投入創新藥的開發工作。他希望，中國的企業能夠真正靜下心來，專心致志做好產品，同時，“每一個做藥的人都應該心懷感激之心，因為正是這項工作，給了他們幫助無數人的機會。”
我們祝賀這款腫瘤免疫療法談判成功，進入中國國家醫保目錄，更好地造福患者。我們也期待信達生物能夠在未來再獲突破，為造福全球患者做出更大的貢獻。
[1] Haidong Dong, Gefeng Zhu, Koji Tamada & Lieping Chen.（1999）B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion. Nature Medicine, doi:10.1038/70932
[2]Yuankai Shi, Hang Su, Yongping Song, et al. （2019）Safety and activity of sintilimab in patients with relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma (ORIENT-1): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. The Lancet Haematology，doi:10.1016/S2352-3026(18)30192-3
[3]Han BH,Chu TQ,Zhong RB,et al.Efficacy and safety of sintilimab with anlotinib as first-line therapy for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC)[EB/OL].WCLC 2019,abstract P1.04-02.
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