（文/彭茜） 人類與病毒的鬥爭可謂源遠流長。從長期困擾人類的艾滋病、丙型肝炎、流感，再到當下的新冠肺炎疫情，我們一直希望開發出有效的抗病毒藥物，抵禦病毒對人體的“攻擊”。王宇歌是美國國立衛生研究院研究學者、免疫學博士，目前專攻艾滋病轉化醫學研究。他近日接受《參考消息》記者專訪，分析目前抗病毒藥物研發面臨的諸多挑戰。
《參考消息》：抗病毒藥物研發究竟難在哪裡？為何我們常見的有效廣譜抗生素比較多，而廣譜抗病毒特效藥相對較少？
王宇歌：廣譜抗生素即抗菌藥多，是因為抗生素研發歷史已長達約80年之久，但抗病毒藥物研發時間相對較短。更重要的是細菌和病毒雖同屬於微生物，但有本質不同：一個是獨立代謝系統，一個是寄生代謝系統。細菌是有獨立細胞結構的微生物，不需要依賴其他宿主細胞，所以比較容易開發抗生素來針對細菌的整個細胞結構。而病毒是一種寄生於宿主細胞的微生物，沒有自己的細胞結構和代謝系統，只有自己複製的核酸和少量蛋白質。病毒寄生於人體細胞之中，藥物就很難在細胞中發揮作用，所以很難開發抗病毒藥。
另一重要原因是，抗病毒藥物開發有一個難點——只能靠抑制病毒複製來抗病毒。但很多病毒複製所用的細胞器就來自人體，比如核糖體。常見抗生素如大環內酯類抗生素，抑制的是細菌本身的核糖體。而病毒要依賴人體核糖體表達它的蛋白質，所以我們沒法設計一種抗病毒藥來針對人的核糖體。如果有這樣的藥，那麼副作用會非常大。
廣譜抗病毒藥利巴韋林就是通過抑制病毒的遺傳物質（核酸），從而抑制病毒複製。但病毒也有很多種，有DNA病毒、RNA病毒，RNA病毒又包括正鏈、負鏈、雙鏈RNA病毒、逆轉錄病毒等，每種病毒複製情況不一樣。如果只有一種藥籠統抑制病毒核酸的話，它就不能精確抑制病毒複製。這也是沒有廣譜抗病毒藥的原因。
藥物研發有利益驅動
《參考消息》：此次新冠肺炎疫情和曾經的嚴重急性呼吸綜合徵（SARS）疫情都同樣由冠狀病毒引發。SARS疫情結束已經十幾年了，為什麼多年來都沒有出現SARS特效藥？
王宇歌：SARS沒有特效藥的主要原因是藥廠利益驅動問題。因為SARS只在2002年和2003年有過集中暴發和大流行，之後該病毒再未出現過，大家就認為沒有開發SARS藥物的價值，相關藥物研究、藥理研究等都相對停滯。藥研機構和藥廠沒有急迫性，造成沒有SARS特效藥。除此之外，2004年後SARS徹底銷聲匿跡，再也沒有發生過傳播，也就沒有SARS病人，無法進行相關藥物的臨床試驗。
《參考消息》：相比之下，流感和艾滋病的抗病毒藥物研發成果比較多。
王宇歌：其實流感並沒有很好的特效藥。吉利德公司研製了神經氨酸酶抑制劑，後來把專利權授予羅氏製藥公司，這個藥就是著名的達菲。但達菲的有效性一直存在爭議，因為病毒感染有自限性。急性病毒感染週期是7到14天，如果發病後患者沒有死亡，一般會自愈。所以很多情況下很難評價是藥物作用，還是病人自動痊癒。
和急性感染相比，有很多病毒引起的是慢性感染，最典型的是HIV（人類免疫缺陷病毒）和HCV（丙型肝炎病毒）。這些慢性感染病程很長，病人需要長期服藥或接受長時間治療，從藥廠開發藥物的價值來看更有意義。有持續存在的病人，也能保證藥廠可以做臨床試驗。
“老藥新用”是一種思路
《參考消息》：在此次抗“疫”過程中，抗病毒藥物瑞德西韋為何會被寄予厚望？面對應對突發疫情的急迫需要，藥物的臨床試驗設計要注意哪些方面？
王宇歌：瑞德西韋是核苷類抑制劑，主要是抑制冠狀病毒的RNA聚合酶，這種聚合酶是病毒才有的特殊酶，哺乳動物細胞一般很少有，所以這種酶的抑制劑對於病毒的特異性比較強。
瑞德西韋正在中國進行兩個臨床試驗，一個是治療輕中症的，一個是治療重症的，都是直接進入三期臨床試驗。目前臨床試驗設計唯一有挑戰性的地方，是這兩個臨床試驗都沒有進行劑量依賴/藥物逐漸加量的臨床試驗，所以想通過這兩個臨床試驗找到最佳藥物劑量，可能會有一些問題。但從臨床試驗設計本身來看，比較全面可靠。
《參考消息》：為應對新冠肺炎疫情，這樣的“老藥新用”也是一種思路嗎？
王宇歌：現在都鼓勵“老藥新用”，因為不需要做從頭開始的複雜臨床試驗，尤其是一期二期，可直接進行三期擴大的臨床試驗，確認一些已有藥物對病毒的效果，針對目前的病人來做。所以主流傾向是希望有更多老藥能治療這種病。
中國研發新藥有差距
《參考消息》：目前中國在新藥研發和生產上市方面還和美國有一定差距？您覺得主要差在哪裡？
王宇歌：現在製藥業大概分成兩大方向：一個是傳統化學藥物合成，一個是開發新的生物活性分子，包括生物治療。前者中國和美歐，如瑞士、德國仍有差距，主要因為基礎問題。中國有機合成、藥物設計的基礎有一定差距，但差距在縮小。因為中國現在培養了大量專業人員，還有海外歸國人員來填補空白。而在生物活性分子、生物治療方面，中國正迎頭趕上。現在上市的新生物單抗藥物，中國在全世界佔了很大一席之地。
但中國製藥業主要問題是一些藥廠求“短平快”，不願意做原研藥，即走從尋找藥物靶點—設計分子—細胞實驗—動物實驗—臨床試驗的全過程，因為全程可能需15年。大量藥廠沒有長期投資、等回報的耐心，投資人也沒有耐心。所以很多藥廠主要還是根據國外一些藥的生產方法和結構，複製類似藥物。
《參考消息》：針對這種情況，您對未來新藥研發和製藥產業能否提出一些改進建議？
王宇歌：我們有大量技術人才，技術水平肯定夠了。我覺得未來更需要一個國家支持的機制、有長週期的經費支持讓很多人免除經費、發文章的壓力，在15到20年時間踏踏實實做原研藥，而不是隻做生物類似物或仿製化合物。以現在的進步和積累，我覺得可能5到10年以後，中國會有很多自己的原研藥。
另一方面，要多加強國際合作。國外藥廠來中國研發可以培養中國的相關技術人員，讓中國人參與到國際製藥的研發中。如果很多研發產品線平臺在中國構建，也可以幫助中國相關上游企業。
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