組織損傷修復和再生是一直生物醫學的重點和熱點，影響疾病的發生和每一個人的健康生活質量。如何快速實現傷口癒合是每位病患的迫切需求。研究發現，正常組織都能夠快速應激損傷釋放信號，如鈣信號，活性氧信號等，來實現細胞活性重塑甚至命運轉變，加速細胞分裂、遷移和分化來實現創傷修復。
2020年2月26日，浙江大學基礎醫學院徐素宏研究員團隊在Nature Communications雜誌上發表了題為“Wounding triggers MIRO-1 dependent mitochondrial fragmentation that accelerates epidermal wound closure through oxidative signaling”的文章，報道了一種新的組織細胞應激損傷的方式。團隊通過快速活體顯微成像發現線蟲皮膚細胞損傷後導致線粒體網絡和結構的快速片段化（圖1A），在斑馬魚尾鰭損傷和細胞劃痕實驗中也發現了類似的線粒體形態快速變化的表型（圖1B）。有意思的是，線粒體片段化可以加速傷口癒合。通過遺傳學和RNA sequencing，研究者還發現線粒體片段化後會誘導Cytochrome P450家族基因的上調從而來維持高水平的線粒體氧化應激狀態，促進傷口修復（圖1C）。
圖1. 線粒體應激損傷發生片段化釋放線粒體活性氧和細胞色素P450信號促進傷口癒合
線粒體是快速動態變化的細胞器，在細胞內形成一個動態的可塑性網絡。作為細胞代謝和信號傳導網絡的中心，線粒體能夠調控細胞的能量合成、胞內鈣穩態平衡、氧化磷酸化和細胞凋亡，是維持細胞正常生理功能最重要的細胞器之一，在眾多生物學過程中發揮關鍵的基礎性作用。線粒體通過多種動力蛋白（Dynamin）家族的GTP酶（如DRP1，Mfn1/2，OPA1等）調控融合、分裂形成網絡結構，對於維持生命體DNA的完整性以及線粒體遺傳物質完整性具有很重要的作用。DRP-1突變後的患者表現出的多種神經發育異常，包括腦發育缺陷和視神經萎縮。另一方面，線粒體外膜的融合受膜錨定動力蛋白家族（membrane-anchored dynamin family）成員調控，如Mitofusin（MFN1/2）和Opa1，它們是線粒體融合的核心組件。線粒體能夠瞬時和快速地調整它們的形態以響應環境變化，其動態平衡的缺失導致線粒體功能障礙，與心血管病、糖尿病、腫瘤、神經退行性疾病等密切相關。
在本篇論文中，研究人員發現線粒應激損傷發生快速的片段化這一現象並不依賴於傳統的DRP-1線粒體分裂蛋白而是需要線粒體轉運蛋白MIRO-1的協助。而組織特異性敲降Mfn1/2（線蟲fzo-1基因）誘發線粒體片段化則加速傷口癒合。過去研究者們普遍認為線粒體片段化會導致細胞損傷，功能紊亂甚至死亡，這一發現說明線粒體片段化還能夠在特定環境下快速的產生應激，啟動下游信號（細胞色素P450家族基因，線粒體活性氧等）來促進細胞動態響應，修復原有功能穩態，啟到應激監視器的作用。這一發現為更好的理解組織應激損傷的機制以及解析線粒體在此過程中的功能奠定了基礎，後續有望對創傷不愈的臨床治療提供啟示。
該項工作由徐素宏實驗室完成，得到了武漢大學周宇教授和加州大學聖地亞哥分校 Andrew Chisholm實驗室的大力幫助，徐素宏實驗室付宏穎和周恆達博士研究生為本文共同第一作者，徐素宏研究員為本文的通訊作者。實驗室一直關注組織的損傷應激和快速修復再生過程，團隊以秀麗線蟲為模型，通過遺傳學、快速活體顯微成像、生化和細胞生物等方法，關注細胞器在損傷應激中的功能和細胞膜修復的機制。本實驗室受國家自然科學基金，科技部非骨組織再生重點研發項目等基金資助。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-020-14885-x
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