随后，康熙杀了三桂子吴应熊，正式下达了武力平叛的命令。这时，平南王、靖南王两藩也扯旗造反，举兵响应吴三桂，一时间，熊熊战火燃遍了大半个中国。一开始，吴三桂军攻势犀利，连战连捷，很快就占领了湖南，眼看就可以兵进湖北，饮马长江，进而窥视中原，直捣帝都。可他遇到的对手是康熙。康熙认为吴三桂是引发三藩之乱的祸首，必须集中力量攻击吴三桂，先灭掉吴，其余的就会不攻自破，不打自散，于是他确定了重点打击吴三桂军的策略。此时，吴三桂也犯了战略错误，他兵进湖广后，不知是因为财政困难还是其他原因，没有再接再厉，乘势鼓勇向前打过长江去，而是在湖南一带犹豫、徘徊、观望了很长时间，乃至贻误了大好战机。
康熙任命勒尔锦为靖寇大将军，命他率军进湖南围剿叛军，并严防吴军进犯湖北；派大将瓦尔洛驻防四川，断绝叛军后路，堵死其入蜀之路；又命将军莫洛率军进驻西安，以防吴军图谋西北。曾经气焰嚣张的吴三桂在康熙的周密部署和清军的连续打击下，顿成强弩之末，见大势已去，还想拼命挣扎，于是急急忙忙在衡州（今衡阳）上演了一出登基称帝的闹剧。
1678年3月，吴三桂下令在衡州草草修筑了百余间房舍，再用黄漆涂刷屋顶充作皇宫。18日，他匆匆登基称帝，改国号大周，本为明朝叛徒的他彻底丢掉了“反清复明”的遮羞布，使自己的野心更大白于天下，不仅汉人士大夫唾弃他，还使得将士寒心，众叛亲离，危若累卵的处境不仅没有好转，反而更加孤立了。清军加紧了进攻，攻势更加锐不可当，康熙又不失时机地提出了“只惩元凶首恶，余者不问”的攻心之策，吴军士气低落，逃亡以及归降者日众，吴氏小王朝日益陷入内外交困的境地。此时的吴三桂已经67岁了，面对清军日益缩小的包围圈，他惶恐不安，日夜忧惧，突然患了中风，没几天就死了，只做了不到5个月的“大周皇帝”。吴三桂死后，由其子吴世璠继位，并率残部退回云南。
康熙十九年（1680年），清军兵分三路进军吴三桂的老巢云南，向叛军发起最后一击。清军攻入云南后，将吴军的巢穴昆明包围的水泄不通，吴军不愿死战，大部分出城投降，吴世璠走投无路，最后只得穿戴着皇帝的冠冕龙袍服毒自杀了。康熙二十八年（1681年），历时八年、战火殃及大半个中国的三藩之乱终于平息了。
吴三桂之败，看似败于军事，其实败于他举起的那面貌似正义的“复明” 大旗。他事明叛明，还亲手用弓弦绞死了南明永历帝，当他为情势所迫起兵反叛清廷时，却又树起了一面“反清复明”的虚伪大旗，还蛊惑天下苍生要恢复汉家江山，试问天下的汉人还有谁信他？失道寡助，生性反复无常的他，其败早已注定。
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