肺癌是我國男性和女性死亡率最高的癌種類型，對於肺癌中的非小細胞肺癌，如果是肺腺癌亞型，則病人有可能具有很高比例的EGFR突變，則意味著可以使用的一代靶向藥物有易瑞沙、特羅凱和凱美納；二代靶向藥物有阿法替尼，達克替尼；三代靶向藥物有奧希替尼。但是為何有部分病人是有EGFR基因突變，靶向藥物沒有效果呢？或者是使用了一段時間的靶向藥物，但是很快出現了腫瘤對藥物的耐藥，但是卻找不到耐藥原因？
其實，一切皆是因果，腫瘤病人的一個耐藥的症狀出現了，一定是有原因的，只是沒有發現而已。
癌度與大家來看看今天給大家解讀的文獻，通過分析了幾千個EGFR基因突變的肺癌病人，去鑑定是否有一些融合突變出現（RTK和BRAF的融合變異），導致了對靶向藥物的耐藥。以及使用針對性的靶向藥物組合，是否可以緩解病人的症狀，達到好的治療效果。
2012年6月到2017年10月，收集到3505例EGFR基因突變陽性的非小細胞肺癌臨床樣本用於該項研究。52%的病人是EGFR的19外顯子缺失突變，37%的是L858R點突變。G719X佔比5.8%，L861Q佔比3.1%，S768I佔比1.8%。下圖是這些患者的基因突變情況，以及相應的靶向治療過程。
其中在31個EGFR基因突變的樣本中檢測到激酶的融合突變，佔比是0.9%。10例是BRAF（佔比32%），7例是ALK（佔比23%），6例是RET（佔比19%），6例是FGFR3（佔比19%），1例是EGFR（佔比3.2%），1例是NTRK1（佔比3.2%）。還有兩個首次鑑定出的突變，分別是SALL2-BRAF和PLEKHA7-ALK。下圖是相應的融合位點以及融合伴侶基因情況。
本次研究之前，這31名病人中的27名之前被確診是EGFR基因突變，或者經過了EGFR靶向藥物的治療。這些用了靶向藥物的27名病人中有12名有用靶向藥物之前的樣本，對用藥前的樣本檢測沒有發現融合突變。如果對於發現有融合突變的多名病人，使用對應融合突變的靶向藥物和EGFR靶向藥物組合，則患者可以觀察到療效和獲益。
研究中有一名70歲的亞裔女性非吸菸患者，初步診斷為轉移性肺腺癌。原發腫瘤病灶的基因檢測發現有EGFR基因的L858R突變，沒有RTK等重排突變。
1. 患者使用特羅凱10個月，病灶顯著縮小達到了部分緩解。
2. 病情發生進展時，檢測出低劑量的T790M突變，換用阿法替尼治療2個月，有輕微的病情進展。
3. 患者開始使用三代藥物泰瑞沙，每天80毫克劑量，10個月的時間內，達到了部分緩解。
4. 三代藥物泰瑞沙耐藥之後，進行了血液基因檢測發現有最開始的EGFR基因的L858R點突變，沒有了T790M突變。但是揭示出了一種新的突變，那就是PLEKHA7-ALK融合突變。
5. 病人開始使用艾樂替尼聯合泰瑞沙的治療，每天兩次艾樂替尼，劑量是600毫克。患者病情顯著緩解，病灶縮小，治療應答時間到6 個月。
該文章還講述了一個案例是NCOA4-RET的融合突變，患者通過使用卡博替尼（每天20毫克）聯合阿法替尼，很快獲得了緩解。
這一結果表明，受體酪氨酸激酶RTK和BRAF的融合突變很少見，但這個不代表沒有，一旦出現還是會導致對EGFR靶點的靶向藥物耐藥。因此當某些時候，分析不清楚靶向藥物耐藥原因，則可能是檢測的範圍或者檢測的方式不夠全面。如檢測耐藥基因數目少，單獨一個維度的DNA檢測不能鑑定未知的融合基因突變，能否考慮擴展到RNA，和蛋白質的分子檢測，類似凱瑞思的多分子檢測平臺，全面檢測鹼基置換、插入突變、拷貝數擴增和重排突變。在三個層面進行系統檢查，明確耐藥的原因和機制，也才能真正給病人受益。
或者有朋友說，那個融合突變導致的EGFR靶向藥物耐藥概率很低？最多的是T790M和C797S這些。但是問題是不是所有的肺癌都是那樣的突變。如恰好趕上了這種罕見的融合基因變異導致的耐藥，對於那個病人來說，這就意味著100%，早一點時間找到搗亂的它們，也就更多一份的主動。關於基因檢測方面的問題，歡迎在公眾號右下角點擊更多服務，"在線諮
參考文獻：
Schrock AB, Zhu VW, et al., Receptor Tyrosine Kinase fusions and BRAF kinase fusions are rare but actionable resistance mechanisms to EGFR tyrosine kinase inhibitors, Journal of Thoracic Oncology (2018), doi: 10.1016/ j.jtho.2018.05.027.
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