正當免疫治療的捷報不停傳來，人們在為這一劃時代的抗癌療法歡欣鼓舞時，一朵烏雲突兀地出現在晴朗而明亮的天空之中。
近日，來自MSKCC（紀念斯隆凱特林癌症中心）的Matthew博士領導的團隊發現，在接受PD-(L)1抑制劑治療的非小細胞肺癌的患者中，本來用於緩解患者併發症的糖皮質激素，卻明顯降低了治療的效果，使一個研究隊列中患者的總生存期從12.1個月降到了5.4個月！
這項研究發表在最新一期的國際腫瘤權威期刊Journal of Clinical Oncology上[1]。
Matthew博士
有計劃進行免疫治療的患者要注意了,在面對癌症的併發症時，須更加謹慎地使用糖皮質激素。文章同時也給出了使用糖皮質激素的建議，畢竟這個藥有時候又不得不用。
糖皮質激素被廣泛用於治療非小細胞肺癌患者的嚴重併發症，包括疲勞、呼吸困難、食慾下降以及有症狀的腦轉移等[2, 3, 4, 5, 6]。不過，考慮到糖皮質激素的免疫抑制屬性，尤其是其對T細胞的潛在影響[7]，暗示其可能會降低免疫檢查點阻斷（ICB）療法的效果。
而目前，PD-(L)1抑制劑又是晚期非小細胞肺癌的標準療法[8, 9, 10]。因此之前使用過糖皮質激素的患者不被建議進行ICB治療。但是糖皮質激素對於ICB療效的影響到底如何，還需要實實在在的臨床數據進行驗證。
於是Matthew博士的團隊，對糖皮質激素是否會影響ICB療法進行系統性地調查。
他們選取了兩個獨立的隊列進行回顧性研究。這兩個隊列分別是MSKCC隊列和GRCC（古斯塔夫•魯西癌症中心）隊列，其中MSKCC隊列包括455人，GRCC隊列包括185人。
這些人都是晚期非小細胞肺癌患者，且都進行過單一PD-(L)1抑制劑的治療，並有臨床和藥物使用記錄。其中，對於糖皮質激素的使用的記錄，是在PD-(L)1抑制劑治療開始前的30天內。
一對比數據，研究者們就發現了蹊蹺，使用過和未使用過糖皮質激素的患者，對免疫療法的響應率截然不同。
在MSKCC隊列中，使用過糖皮質激素（>=10mg）的患者對免疫治療的總體響應率是6%，而未使用糖皮質激素（少於10mg也被認為是未使用，這個使用量在人體正常範圍內，不會對臨床有影響）患者的總體響應率是19%，差別非常明顯，如下圖所示。看來，糖皮質激素會減弱PD-(L)1抑制劑的效果不是空穴來風。
CR：完全緩解 PR：局部反應
SD：病情穩定 POD：病情發展
隨後，研究人員繼續深挖了糖皮質激素對治療效果的影響。統計發現，使用糖皮質激素的患者中，總生存期的中位值是5.4個月，而未糖皮質激素（<10mg）患者的總生存期的中位值是12.1個月，如圖所示。同時，無進展生存期也從2.6個月降到了1.7個月。
在GRCC隊列中，結果也類似。糖皮質激素對PD-(L)1抑制劑治療效果的削弱非常明顯！
糖皮質激素對患者生存期的影響
為了坐實糖皮質激素的“罪名”，研究者又排除其他因素的干擾，比如腦轉移史，年齡，性別，吸菸史，組織學情況等。
根據這些因素進行調整，劃分亞組，發現在每一個亞組中，使用過糖皮質激素的患者，總生存期和無進展生存期都有下降。由此可見，糖皮質激素的使用對PD-(L)1抑制劑療效的負面影響是毋庸置疑的。
那到底什麼時間使用糖皮質激素對治療效果影響最大呢？研究者們發現，在PD-（L）1抑制劑治療的前30天內未使用過糖皮質激素的患者，免疫治療效果最好；在治療前的1-30天內使用過的患者，療效相對就差一些；而在起始治療時還在使用糖皮質激素的患者，療效最差。
這表明，在越接近PD-（L）1抑制劑治療時使用糖皮質激素，療效越差。
這確實是一個不幸的消息。一直以來，
很多疾病，尤其是自身免疫系統疾病，都需要用到糖皮質激素。而且，糖皮質激素也是治療癌症眾多併發症的重要手段。特別地，糖皮質激素需要被用來控制腫瘤的腦轉移，以及改善病人的疲勞，呼吸困難以及厭食等症狀。但是很遺憾，現在糖皮質激素被證實會明顯減弱ICB的效果，令患者陷入兩難之境。究其原因，治療前使用糖皮質激素，可能會阻礙CD8陽性細胞的增殖，而CD8陽性細胞對PD-(L)1抑制劑的響應來說是必需的[11]。
有鑑於此，有計劃進行免疫檢查點阻斷療法的患者，可能要更加謹慎的對待癌症的併發症，或許可以嘗試選擇其他藥物來處理這些症狀，或者使用非藥物手段。
但是，面對腦轉移時，糖皮質激素的使用又是不可避免的，那麼可以在進行免疫治療前，逐步減少糖皮質激素使用量，以使免疫療法的獲益達到最大。
此外，有研究表明，當ICB與化療聯合使用時，即使使用過糖皮質激素，療效不會受明顯影響[12]。所以當在糖皮質激素不得不用時，短暫地將其與ICB及化療聯合使用，或許是一個不錯地選擇。
不過令人欣慰的是，在進行ICB治療過程中，使用糖皮質激素處理免疫治療的副作用，似乎不會對療效產生負面效果 [13]。因此，使用糖皮質激素治療ICB引起的3級和4級的毒副反應時，沒有必要擔心。
當然，還是希望科學家們能加快加深對癌症治療的研究，優化現有的療法，以造福於廣大患者。
癌症的治療真是一波三折，儘管關山難越，但是相信我們終會戰勝它！不過，前提是你要掌握最新信息哦，你需要一本Medical Trend~
[1]http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2018.79.0006
[2] Ryken TC, McDermott M, Robinson PD, et al: The role of steroids in the management of brain metastases: A systematic review and evidencebased clinical practice guideline. J Neurooncol 96: 103-114, 2010
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[11] Im SJ, Hashimoto M, Gerner MY, et al: Defining CD8+ T cells that provide the proliferative burst after PD-1 therapy. Nature 537:417-421, 2016
[12] Langer CJ, Gadgeel SM, Borghaei H, et al: Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-smallcell lung cancer: A randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 study. Lancet Oncol 17: 1497-1508, 2016
[13] Santini FC, Rizvi H, Wilkins O, et al: Safety of retreatment with immunotherapy after immunerelated toxicity in patients with lung cancers treated with anti-PD(L)-1 therapy. J Clin Oncol 35:9012, 2017
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本文作者 | 低溫藝術家 & 譚碩
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