乳腺癌是常見腫瘤之一，統計顯示我國乳腺癌死亡率高達 4 /10 萬人。近年來隨著人們對癌症機理的認識不斷深入，以及製藥技術的發展，催生了多種新型抗乳腺癌藥物的誕生，再加上乳腺癌預後的優化，該病死亡率呈逐漸下降趨勢。
目前，全球有超過 150 種正處於臨床研究階段乳腺癌治療藥物。下面，新康界將根據創新性、治療效果和商業價值綜合盤點篩選出其中最具前景的 10 大在研乳腺癌治療藥物。這 10 種藥物包括了小分子信號通路抑制劑、單抗、抗體偶聯藥物、治療性抗腫瘤疫苗等，同時也反映出目前抗腫瘤研發的熱點和未來發展方向。
10
Oraxol
Oraxol 是一種口服型紫杉醇。紫杉醇是從紅豆杉中提取的一種天然抗腫瘤藥物，在臨床上廣泛應用，獲批的適應症包括 HER2+ 轉移性乳腺癌、卵巢癌、NSCLC。但是，現在市面上銷售的紫杉醇藥物均需靜脈注射給藥，給患者帶來不便。由於紫杉醇在被吸收前會通過 P - 糖蛋白（P-gp）泵被胃腸道細胞排出，所以單一的紫杉醇不能通過口服吸收。Oraxol 是美國製藥公司 Athenex 將紫杉醇與 HM30181A 組合開發口服型紫杉醇製劑，其中 HM30181A 是韓美製藥基於口服藥物發現平臺篩選得到的特異性 p -gp 抑制劑。Oraxol 目前處在治療多種乳腺癌的 III 期臨床研究階段，值得指出的是，這款藥物已經在國內申報臨床：2017 年 7 月 6 日，重慶惠源 醫藥 有限公司和 Athenex 聯合申報的紫杉醇膠囊臨床申請獲得 CDE 承辦受理，註冊分類為 2.2 類。
09
Keytruda
Keytruda 通用名為 Pembrolizumab，對於醫藥行業的人來說，這個名字可以說是如雷貫耳，作為第一個被批准上市的 PD- 1 單抗，其累計被批准的適應症已經達到了 9 個，包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、頭頸部癌、霍奇金淋巴瘤、胃癌等常見的腫瘤。但在乳腺癌方面 Keytruda 還是個在研藥物，由於其靶點是 T 細胞上的 PD-1，並不直接靶向癌細胞，既然該藥在治療其他癌症上表現這麼好，理論上抗乳腺癌效果肯定也不錯。實際上 MSD 正在進行 Keytruda 單藥或者聯合其他藥物數項臨床研究，一項 I 期臨床研究表明：Keytruda 對 PD-L1 陽性、晚期三陰性乳腺癌患者有 18.5% 的總有效率，另外一項 II 期臨床研究顯示 Keytruda 聯合衛材 Halaven 治療轉移性三陰乳腺癌的總緩解率為 33.3%，相信在不久的將來，乳腺癌患者也能用得上 Keytruda。
08
Margetuximab
Margetuximab 是一款 FC 片段優化的靶向人表皮生長因子受體 2（HER2）的單克隆抗體藥物。該藥由 MacroGenics 開發，2018 年 1 月 FDA 授予 Margetuximab 用於治療轉移性或局部晚期 HER2 陽性乳腺癌患者治療的快速通道認定，這些患者此前曾接受抗 HER2 靶向治療。此次授予快速通道的依據主要來自對 III 期臨床試驗 SOPHIA 的中期分析，這是一項 Margetuximab 聯合化療與 Trastuzumab 聯合化療相對照的用於轉移性乳腺癌治療的 III 期研究。這次的中期分析沒有發現藥物安全問題，同時無進展生存時間（PFS）數據支持 SOPHIA 繼續進行，預計此藥 2019 年能夠上市。
07
Ipatasertib
Ipatasertib 是羅氏的一種小分子泛 Art 抑制劑，該藥可以抑制 3 種 Art。最初由 Array Biopharma 開發，2017 年 8 月發佈的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、II 期 LOTUS 試驗結果顯示，與安慰劑對比，Ipatasertib 可以顯著延長三陰性乳腺癌患者無進展生存時間。此研究進行了一年半的時間，包括 124 名患者以 1:1 的比例隨機分入紫杉醇聯合 Ipatasertib 組（n=62）和紫杉醇聯合安慰劑組（n=62）。每 28 天給藥 1 次，直到出現疾病進展或出現不能耐受的不良反應。此試驗的結果首次證明 Art 抑制劑可以用於靶向治療乳腺癌。除此之外還有多項臨床項目研究 Ipatasertib 聯合 Atezolizumab 以及 Taxane 等藥物治療三陰性乳腺癌的效果。
06
Trastuzumab duocarmazine
Trastuzumab duocarmazine（SYD985） 是荷蘭製藥公司 Synthon 開發的一款抗體偶聯藥物，其抗體部分是 Trastuzumab（曲妥單抗），即仿製於年銷售額超過 60 億美元的赫賽汀，是靶向於人表皮生長因子受體（HER2）的人源化單克隆抗體；而偶聯藥物部分是基於 Duocarmycin 類似物的 vc-seco-DUBA，這種藥物可以特異性識別結合 HER2 過表達的癌細胞，偶聯藥物與癌細胞 DNA 的小凹槽結合，從而導致 DNA 的不可逆烷基化，進而破壞核酸的結構導致腫瘤細胞死亡。2017 年 11 月，Synthon 開始進行了名為 TULIP 的關鍵性 III 期臨床，這是一項多中心、開標、隨機研究，在 HER2 陽性不可手術切除的局部晚期或轉移性乳腺癌患者中對 SYD985 與傳統治療方法進行療效及安全性的對比研究工作。該試驗將在美國、加拿大、歐洲和新加坡的 100 個地點進行。2018 年 1 月，基於前期的研究數據，FDA 授予 SYD985 快速通道認定，用於 HER2 陽性轉移性乳腺癌 （MBC） 患者的治療，此藥預計將在 2020 年上市。
05
DS-8201
DS-8201 是日本製藥企業第一三共的主要在研抗體偶聯藥物，DS-8201 的抗體部分是第一三共專有的人源化 HER2 抗體，該藥通過一個四肽接頭與一種新型拓撲異構酶 I 抑制劑有效載荷連接。2017 年 8 月被 FDA 授予突破性治療方法，在今年 6 月初舉行的 2018 年美國臨床腫瘤學上公佈了 I 期研究結果，此研究評估了 DS-8201 在晚期 / 不可切除或轉移性實體瘤患者中的效果，這些患者對標準治療耐藥或不耐受。該研究劑量遞增階段的主要終點是 DS-8201 的安全性和耐受性，並確定最大耐受劑量。結果顯示：DS-8201 對 34 例 HER2 低表達轉移性乳腺癌患者的總體緩解率（ORR）為 50.0%，疾病控制率為 85.3%；對 99 例接受過 T -DM1、曲妥珠單抗和帕妥珠單抗治療的 HER2 陽性轉移性乳腺癌患者的亞組分析顯示，使用 DS-8201 的 ORR 為 54.5%，疾病控制率為 93.9%，這個 I 期研究結果可以說是相當令人驚豔，不過其治療價值還需要更多是臨床研究驗證。
04
Taselisib
Taselisib 是羅氏的一種 PIK3CA 抑制劑，PIK3CA 是 PI3K 的一種亞型，包括激素受體陽性（ER+）、人表皮生長因子受體 2 陽性（HER2+）和三陰性的乳腺癌中都可以發現 PIK3CA 突變，臨床前研究報告顯示，相對於其他 PI3K 抑制劑 Taselisib 治療乳腺癌的潛力更大；Ib 期研究初步顯示 Taselisib 聯合氟維司群對 HR 陽性乳腺癌具有有效性，且耐受性良；最新的 III 期臨床試驗表明，Taselisib 與常規的激素療法聯合，能夠有效延緩晚期乳腺癌進展，並減少 30% 的癌症惡化風險，此項 III 期臨床研究招募了 516 名罹患局部晚期或轉移性乳腺癌的患者，這些患者均為 ER 陽性、HER2 陰性，且在初步的芳香酶抑制劑治療後，病情出現惡化或復發。研究表明，接受了聯合療法的患者，癌症惡化風險降低了 30%。此外，Taselisib 的治療能額外延緩癌症的惡化達 2 個月（治療組 7.4 個月，對照組 5.4 個月）。在緩解率上，治療組的數據為 28%，相較對照組的 11.9%。目前市場上還沒有治療乳腺癌的 PI3K 抑制劑上市，主要是由於 PI3K 在細胞的正常生理功能發揮重要作用，一般的抑制劑有很大的副作用，Taselisib 作為一種特異亞型的抑制劑或許能夠解開這道難題。
03
Sacituzumab govitecan
Sacituzumab govitecan 是由 Immunomedics 公司開發的抗體偶聯藥物，該藥抗體部分是人源化的抗 Trop-2（腫瘤相關鈣信號傳導因子 2）單克隆抗體，藥物部分 SN-38 是聯哌喜樹鹼有效代謝成份，每個抗體平均攜帶 6 分子的 SN-38，如果單獨服用 SN-38 將會產生很大的毒副作用，通過抗體將細胞特定的靶向表達 Trop- 2 的癌細胞，理論上可以很好地解決這個問題。2017 年 12 月，在美國聖安東尼奧乳腺癌研討會上公佈的 I 期 /II 期籃式試驗（Basket trial）結果顯示，Sacituzumab govitecan 單藥可以有效治療重度治療後（3 線以上）復發或難治的轉移性三陰性乳腺癌，這項歷時超過 4 年，入組患者為 110 名的研究顯示，Sacituzumab govitecan 治療的客觀緩解率為 34%，其中 3 名為完全緩解、34 名為部分緩解。臨床獲益率為 46%。中位持續反應時間為 7.6 個月、中位無進展生存時間為 5.5 個月、中位總生存時間為 12.7 個月。以上結果表明 Sacituzumab govitecan 單藥可以有效治療重度治療後（3 線以上）復發或難治的轉移性三陰性乳腺癌，此藥最快或許在 2018 年年內獲批。
02
Talazoparib
Talazoparib 是一款可口服的多 ADP 核糖多聚酶（PARP）抑制劑，PARP 參與單鏈 DNA 的修復，具有 BRCA1/ 2 突變的細胞對 PARP 抑制劑的毒性作用比較敏感。與已經上市的 PARP 抑制劑 olaparib 相比，Talazoparib 理論上具有更強的抗腫瘤作用個，因為它多了一個被稱為“誘捕 PARP”的作用，它可以把 PARP 分子困在 DNA 上，這樣就阻止了 DNA 的複製。此藥目前歸屬於輝瑞，它的“簡歷”頗為豐富：此藥最初由只有幾個人的 Lead Therapeutics 開發，2010 年被 BioMarin 以最高可達 9700 萬美元的價格收購，Lead Therapeutics 按照合同關門大吉了，BioMarin 經過 5 年的時間把此藥從臨床前推進到 III 期臨床階段，2015 年 8 月以最高可達 5.7 億美元轉讓給 Medivation 製藥公司，2016 年 8 月 Medivation 被輝瑞以 140 億美元收購後，此藥自然就歸屬於輝瑞了，這是典型的製藥行業“大魚吃小魚，小魚吃蝦米”的故事。
那麼此藥的臨床效果到底如何呢？2017 年 12 月，輝瑞公佈了 Talazoparib 治療種系 BRCA 1/ 2 突變陽性（gBRCA+）局部晚期和 / 或轉移性乳腺癌的 III 期 EMBRACA 研究的結果，顯示與標準化療方案相比，Talazoparib 可顯著延長患者的中位無進展生存期（8.6 個月 vs 5.6 個月），疾病進展風險降低 46%。此外，Talazoparib 治療組客觀緩解率是化療組的 2 倍以上（62.6% vs 27.2%）。安全性方面，Talazoparib 治療組嚴重不良事件的發生率為 31.8%，化療組為 29.4%。Talazoparib 治療組因嚴重不良事件而中止治療的患者比例為 7.75%，化療組為 9.5%。綜合來看 Talazoparib 的臨床效果還是相當令人滿意的，其上市和銷售的前景都比較樂觀。
01
NeuVax
Neu Vax 是一種治療性癌症疫苗（癌症疫苗詳解見： 《新藥觀察：癌症疫苗解讀》），它是一種合成的多肽，組成部分包括 HER2/neu p366-379 原癌基因編碼的肽斷一個免疫連接子和合成自酵母菌的重組人 GM-CSF，其工作的原理是這樣的：NeuVax 結合到抗原呈遞細胞與表達 HER2 的腫瘤細胞上的特異性 HLA 分子，激活 CD8 陽性的細胞毒 T 淋巴細胞從而攻擊表達 HER2/neu 的殘留的癌細胞。此藥最初由 Galena Biopharma 開發，2017 年 8 月此公司被 Sellas 併購，NeuVax 也就歸後者所有，Sellas 今年 4 月發佈了一項包含接近 200 名乳腺癌患者的 II 期臨床研究的中期成果，表明 NeuVax 聯合 Roche 的 Herceptin 用於治療低度到中度 HER2 表達的乳腺癌具有良好的治療效果，其中結塊陽性的乳腺癌五年複發率從 26% 降至 6%，同時也沒有重大的不良反應。消息一經發出 Sellas 的股價一日暴漲 150%，可見外界對此藥的樂觀程度。不過 FDA 要見到更多的積極的 III 期試驗數據才能批准它。此藥一旦獲批，在癌症治療史上將會是里程碑的事件。
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