導讀
在過去的70年裡，人們對癌症的瞭解，預防，診斷和治療已經取得了非凡的進步，自1992年以來，所有癌症的總髮病率和死亡率連續近25年下降。此外，預計癌症診斷後5年或以上的人數預計到2026年將增加31％，表示在不到10 年內增加了400多萬幸存者。
這一進步是眾多的研究人員，臨床醫生和患者共同努力的結果。美國臨床腫瘤學會（ASCO）盤點了過去一年中最具變革性的研究，聚焦於罕見癌症的治療進展，並對未來研究的重點方向進行了展望。
2019年臨床癌症進展一覽
一
年度進展：罕見癌症
今年，ASCO將罕見癌症的治療進展列為年度最佳進展。儘管全世界的定義和發病率不同，在美國，罕見癌症佔每年診斷所有癌症的20％。由於臨床表現和潛在生物學的巨大差異，罕見癌症治療方案的可用性和有效性存在很大差異，罕見癌症的治療一直落後於常見癌症，然而，就在去年，罕見癌症的五項重要研究使其成功“破冰”。
罕見癌症的五項重要進展：
甲狀腺未分化癌
甲狀腺未分化癌（ATCs）佔美國診斷的所有甲狀腺癌的2%，預後比其它常見甲狀腺癌更差。ATC不僅具有侵襲性，診斷時也時常處於晚期，1年生存率非常低。
2018年，美國食品和藥物管理局（FDA）近50年來首次批准了ATC的治療方案——BRAF抑制劑達拉菲尼聯合MEK抑制劑曲美替尼。
該批准是基於一項2018年單臂II期試驗的結果。臨床研究，這項研究共計入組16名BRAF突變的ATC患者，其中69%的患者對該藥物組合有反應。雖然無法評估OS和PFS，但是臨床醫生估計，至少80%的患者的OS和PFS都有所改善，目前這種新的聯合方案已經成為這些患者的標準治療。
硬纖維瘤
硬纖維瘤為一種少見的軟組織腫瘤，治療手段以局部治療為主。第一項在硬纖維瘤中開展的全球隨機III期試驗結果顯示，87％服用索拉非尼的患者1年無進展生存期改善，而安慰劑組患者為43％。索拉非尼成為改善硬纖維瘤無進展生存期的首選治療方法。
中腸神經內分泌腫瘤
中腸神經內分泌腫瘤是一種罕見腫瘤，估計每年每10萬人中只有不到3人發病。晚期中腸神經內分泌腫瘤通常使用生長抑素（生長激素抑制劑）或奧曲肽治療。
GENEBIOLuNet試驗是首個評估177Lu-Dotatate治療晚期中腸神經內分泌腫瘤患者安全性和有效性的全球III期試驗，177Lu-DOTATATE是將一種生長抑素類似物與放療活性分子連結在一起，從而將抗癌放療分子靶向運輸到腫瘤組織，抑制腫瘤生長。接受177 Lu-Dotatate治療的患者與接受奧曲肽治療的患者相比，疾病進展或死亡的風險降低了79％。
子宮漿液樣癌
子宮漿液樣癌為一種罕見的侵襲性癌症，約佔子宮內膜癌的10% ，復發和死亡的風險高達40％。Her-2在30%的子宮漿液性癌中過表達。
一項II期臨床試驗比較了61例III期或IV期HER2陽性子宮漿液性癌患者使用卡鉑聯合紫杉醇方案，加用或不加用曲妥珠單抗。結果表明，接受曲妥珠單抗治療的女性患者中位PFS為12.6個月，而未接受曲妥珠單抗治療的患者中位PFS為8.0個月。
這項研究是首次證明在子宮漿液樣癌中標準鉑類化療加入靶向治療可以改善PFS的研究之一，成為子宮漿液樣癌患者的重要治療選擇。
腱鞘鉅細胞瘤
腱鞘鉅細胞瘤是一種發生於手指和手部的堅實性無痛性腫塊，多見於兒童的罕見軟組織腫瘤，具有導致患者功能障礙甚至致畸的特點。手術仍然是腱鞘鉅細胞瘤的標準初始治療，一些患者進行多次滑膜切除術，有些甚至需要全關節置換。
III期ENLIVEN試驗評估了CSF-1抑制劑pexidartinib在腱鞘鉅細胞瘤中的療效，結果顯示，接受pexidaritnib的患者總緩解率（ORR）為39.3%，而安慰劑組為0。提示針對CSF-1抑制劑pexidartinib有望成為腱鞘鉅細胞瘤的重要治療選擇。
二
癌症治療快速發展，肺癌在今年也經歷了重大突破，主要是免疫療法為一系列實體腫瘤和血液腫瘤的患者帶來了新的治療選擇。2018年諾貝爾獎頒發給給免疫療法先驅也突出了該領域研究進展的重要性。此外，在全身化療，靶向化療，手術和放療中也觀察到了治療進展。
1.免疫檢查點抑制劑一線治療晚期肺癌
IMpower150研究和KEYNOTE-189研究表明，免疫檢查點抑制劑在晚期非小細胞肺癌（NSCLC）一線治療中發揮重要作用，也首次證實化療聯合免疫檢查點治療的有效性與安全性。
2.聯合免疫療法成為腎細胞癌新標準
CheckMate214研究表明，兩種免疫治療藥物nivolumab聯合ipilimumab聯合應用於中高危腎細胞癌患者，相比sunitinib，18個月的OS率分別為75%與60%，其中免疫聯合組有9%的患者完全緩解。基於此，nivolumab+ipilimumab獲FDA批准用於中高危腎細胞癌患者的一線治療。
3. 聯合免疫療法減少黑色素瘤腦轉移
晚期黑色素瘤是少數常轉移到大腦的癌症之一。CheckMate204研究表明，nivolumab聯合ipilimumab治療腦轉移的黑色素瘤患者14個月後，26％的患者腦轉移消失，30％的患者轉移減少。82％的患者一年後仍然存活。
4. PD-1抑制劑在皮膚癌中的前景
皮膚鱗狀細胞癌是第二大常見的皮膚癌，每年有超過100萬的患者。雖然多數患者可以通過手術切除治癒，但是新的治療方法可能會對持續存在或轉移的患者產生重要影響，既往研究表明，系統性治療手段缺乏且療效有限。
2018年9月， FDA批准一種新的PD-1抑制劑cemiplimab用於皮膚鱗狀細胞癌。該批准是基於一項59例轉移性疾病患者的非隨機II期試驗，研究顯示顯示接受cemiplimab治療的患者中近一半（n = 28）腫瘤縮小。
5.PD-L1高表達的頭頸癌可從Pembrolizumab獲益
III期臨床試驗KEYNOTE -040在495名復發或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌患者中的比較pembrolizumab與標準化療。研究結果表明，PD-L1>1％的患者，接受pembrolizumab與化療的中位總生存時間分別為8.7個月 vs 7.1個月。PD-L1>50%的患者接受免疫治療相比於化療而言其生存時間可延長4個月以上。這是第一個證明PD-L1表達對pembrolizumab治療癌症的影響的III期試驗。
6. CAR-T療法顯示出長期獲益
2018年，CAR-T療法被ASCO評為年度最佳。2017年 FDA批准抗CD19 CAR-T療法tisagenlecleucel用於急性淋巴細胞白血病。CD19是該癌症的重要生物標誌物，使其成為CAR-T細胞的有效靶標。
近期全球II期試驗表明，75名兒童中，81％的患者在治療結束後3個月顯示疾病症狀減輕。血液中tisagenlecleucel持續長達20個月，總體生存率隨時間下降仍然顯著，90％的兒童生存時間超過6個月或更長，50％的兒童生存時間超過12個月或更長。
II期臨床試驗ZUMA-6證明了第二種抗CD19 CAR-T療法（axicabtagene ciloleucel）治療瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）患者安全有效，完全緩解率可達54%，其中52%的患者生存時間超過18個月。FDA於2017年10月批准該藥物用於該人群。
第三種CD19 CAR-T療法（CTL019）對復發或難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤或濾泡性淋巴瘤患者的完全緩解率可達43% 和71%。這些結果表明抗CD19 CAR-T療法在復發/難治性瀰漫大B細胞淋巴瘤中的前景。
1. 新一代EGFR抑制劑可延緩肺癌進展
EGFR是肺癌中最常突變的基因之一，儘管第一代靶向藥物對非小細胞肺癌患者有著很好的療效，但是耐藥的問題不可避免。
FLAURA研究表明，新一代EGFR抑制劑osimertinib用於治療EGFR陽性、不可及切除或轉移性NSCLC患者，PFS可達18.9個月，而接受第一代EGFR抑制劑的患者PFS為10.2個月。osimertinib成為EGFR陽性晚期非小細胞肺癌患者的一線治療選擇。
2.CDK4/6抑制劑延緩延緩乳腺癌進展
Abemaciclib是一種CD4/6激酶抑制劑，在兩項III期試驗中，abemaciclib對先前治療的轉移性HR+/HER2-乳腺癌顯示出活性。
MONARCH 2研究入組669例先進行內分泌治療後進展的乳腺癌患者，隨機使用氟維司群聯合abemaciclib或氟維司群聯合安慰劑。結果顯示，氟維司群聯合abemaciclib組的mPFS為16.4個月，而氟維司群聯合安慰劑組的mPFS為9.3個月。
MONARCH 3研究入組493例患者進行AI聯合abemaciclib或安慰劑。結果顯示AI聯合abemaciclib延長患者生命，無疾病進展。基於上述結果，FDA於2018年2月批准abemaciclib與AI聯合用於HR+/HER2-乳腺癌患者。
3. 新型聯合治療在老年急性髓細胞白血病中顯希望
azacytidine和地西他濱等藥物可以影響DNA甲基化過程，患者可能因此獲益。為了進一步提高療效，研究人員將azacytidine聯合venetoclax旨在確定是否可以促進老年急性髓細胞白血病（AML）的緩解。在最初入組的57名患者中，35名患者達到完全緩解或骨髓功能不完全恢復的完全緩解。
1.改良化療方案在胰腺癌中顯療效
迄今為止，胰腺癌標準術後治療是吉西他濱，但超過70％的患者通常在術後2年內出現復發。一項III期臨床研究比較了吉西他濱和改良的氟尿嘧啶，甲酰四氫葉酸，伊立替康和奧沙利鉑（FOLFIRINOX）化療方案，在33.6個月的隨訪中，FOLFIRINOX組胰腺癌復發時間中位數遠長於吉西他濱組（分別為21.6個月和12.8個月），中位總生存期也是如此（分別為54.5個月和35.0個月）。儘管改良方案毒性更高，但兩種方案都是安全的。基於此，改良的FOLFIRINOX方案成為胰腺癌切除術後的標準治療方案。
最近一項III期臨床試驗評估了卵巢癌患者的二次手術的生存益處，485例患者隨機接受二次手術聯合紫杉醇和卡鉑化療或化療，無需額外手術。結果發現，額外手術沒有增加生存率; 接受二次手術的患者的中位總生存時間為53.6個月，而僅接受化療的患者為65.7個月。
3.激素抵抗性前列腺癌的兩種新藥
早期前列腺癌觀察與主動監測是主要策略。如果前列腺特異性抗原（PSA）水平升高，表明癌症已經發展，則通常採取放療，手術或雄激素阻斷療法。兩項III期試驗評估了apalutamide和enzalutamide對比安慰劑對非轉移性PSA升高且對激素治療抗拒的前列腺癌患者的影響。
在apalutamide的研究中，治療組的中位無轉移生存期為40.4個月，安慰劑組為16.2個月，在enzalutamide的研究中，治療組的中位無轉移生存期為36.6個月，安慰劑組為14.7個月。 基於此結果，FDA於2018年2月批准apalutamide用於前列腺癌的治療，同時在2018年7月拓寬了enzalutamide的適應證。
參考文獻：
Clinical Cancer Advances 2019: Annual Report on Progress Against Cancer From the American Society of Clinical Oncology.J Clin Oncol .
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