甲氨喋呤（MTX）因其療效和耐受性而被用作治療類風溼性關節炎（RA）。MTX使大量RA患者受益，但在治療中也會存在副作用，且嚴重程度不相同，從輕度到嚴重或需要停止治療。本文就RA患者使用甲氨蝶呤的常見不良事件進行總結。
MTX是一種抗葉酸代謝物，可抑制DNA合成、修復和細胞複製，具有抗炎和免疫調節特性，但也具有多種副作用，包括胃腸道反應、肝功能異常、肺炎、血液系統、腎毒性和感染等。
胃腸道毒性
最多見，約20%-70%的RA患者在治療的第一年會出現胃腸道反應，常見噁心、嘔吐、腹瀉、腹部不適和厭食等。這些症狀影響患者的正常日活動，約13%-28%的患者會因此停止MTX治療。胃腸道副作用的發病機制涉及多個器官，但其發生與血漿半胱氨酸的變化有關。
肝毒性
對於RA患者，在MTX治療的前2-4年內，肝毒性的發生率可高達70%。主要表現為ALT升高，也可見膽紅色素升高。許多因素可能增加MTX肝毒性的風險。這些危險因素包括：遺傳性肝病家族史、當前飲酒史、肝病史、肥胖、糖尿病、缺乏葉酸補充劑、接觸大劑量肝毒性藥物或化學藥品、高脂血症、DMARDs和MTX累積劑量的用藥史。此外，還發現RA患者的遺傳信息與MTX誘導的肝損傷有關。由於肝毒性的流行，美國風溼病學會發表了監測甲氨蝶呤誘導的RA患者肝毒性的指南。
肺毒性
據報道，大約25%的使用MTX治療的RA患者會出現喘息、咳嗽、勞力性呼吸困難或其他肺部症狀。患者在治療開始後4周就可能出現肺部副作用，這被認為是一種特殊的免疫反應，而不是與劑量有關的對肺的毒性損害。與其他DMADs相比，MTX治療的RA患者患肺部疾病的風險更高。由MTX引起的肺毒性也可表現為纖維化、間質性肺炎或瀰漫性肺泡損傷。因此，在間質性肺炎惡化到嚴重的肺纖維化之前，早期和迅速的識別是必不可少的。其發病機制可分為炎症、感染和淋巴增生，但確切機制包括多種因素，目前尚不清楚。故建議服用MTX的RA患者在出現呼吸道症狀或任何肺部毒性的情況下應進行監測。臨床醫生應謹慎對待已患有肺部疾病的RA患者。如果肺部發生嚴重的不良反應時，建議立即停止MTX治療或使用皮質類固醇作為洗脫補救。
血液系統受累
經MTX治療的RA患者可出現骨髓抑制、全血細胞減少、血小板減少、白細胞減少、巨幼細胞性貧血等罕見的惡性血液系統表現。血液系統受累的發展是最嚴重的，多達25%的患者因為致命風險而停藥。其中，全血細胞減少症是難以避免的，因為在MTX治療過程中，全血細胞減少症的發展可能無預警徵兆。在MTX治療的RA患者中，發現約3%-4%的患者出現血小板減少症，尤其是聯合非甾體抗炎藥治療的患者。MTX給藥1-3周後可觀察到白細胞減少的發生。MTX引起血液系統的不良反應的確切機制尚不清楚，可能與RA的病因有關。為了預防血液系統的不良反應，
建議監測平均紅細胞體積，以檢查紅細胞參數是否由於MTX而增加。建議在MTX治療前至少3個月獲得完整的血細胞計數，MTX治療期間每4-12周進行的定期檢查。腎毒性
甲氨喋呤相關的腎毒性在RA患者中非常常見。小劑量MTX引起腎毒性的主要原因是RA患者的腎功能已經有限。超過90%的MTX是由腎臟系統排出的，任何腎功能障礙都可能導致MTX延遲清除。一項研究表明，MTX可誘導腎小管細胞腫脹和死亡，這可能是MTX導致腎功能衰竭的原因。由於早期缺乏腎功能損害的臨床症狀，因此在治療前3月每月至少1次監測血常規、肌酐和MTX濃度是必要的。
致癌性
相關的病例報告將MTX與不同類型的癌症聯繫在一起，主要是淋巴瘤和假淋巴瘤。目前，尚無確切的證據證實MTX的致癌作用，因為RA的自身免疫發病機制可能部分導致癌症的風險增加。遺傳因素、吸菸和病毒感染是RA、癌症和MTX的共同病因。此外，許多研究已經觀察到與MTX相關的淋巴瘤風險增加，包括MTX相關的淋巴增生性疾病和淋巴增生性疾病，這些疾病證明藥物誘導的因素不能排除。此外，還觀察到在停用MTX後，先前在RA患者中發現的腫瘤自發消退或者至少不復發。然而，預期的惡性腫瘤數量遠遠大於觀察到的數據，這表明MTX治療可能未在惡性腫瘤的發展中發揮重要作用。從更好地護理和控制RA患者惡性腫瘤的角度來講，瞭解癌症與MTX的關係具有實際意義。
感染
目前尚不清楚感染是否由藥物所致。然而，由於MTX治療的免疫抑制作用，期使用會增加感染率和感染疾病的嚴重程度。MTX治療的不同階段和分佈可能導致RA患者感染的可能性不同，如在MTX治療的第1年，RA患者更容易發生感染性併發症。在MTX治療的RA患者中常見細菌感染、帶狀皰疹和機會性感染等。為了限制感染的風險，慎重考慮將MTX與其他免疫抑制性傳統DMARD一起使用。此外，不推薦患者進行接種疫苗，但不包括針對流感和肺炎球菌感染的疫苗。
如何管理MTX的不良反應
一般建議低劑量MTX的患者服用葉酸，以緩解不良反應胃腸道症狀、肝轉氨酶升高和口腔炎等。在MTX給藥後12-48小時內開始補充葉酸，劑量至少為每週5mg。另一種降低胃腸道反應的方法是改變給藥途徑，將口服治療改為皮下或肌內注射的方式。研究表明，給藥途徑的改變，患者胃腸道不良反應的評定量表和視覺模擬表均顯著降低。然而，從皮下注射改為口服時，會導致症狀惡化。
對於MTX導致的腎功能不全患者，考慮使用烯胺或活性炭來中斷腸肝循環並減弱潛在毒性。研究表明，白芍總苷可降低甲氨蝶呤和來氟米特聯合治療活動性RA引起的肝毒性，也可用於MTX單藥治療。一項研究
建議對於習慣飲酒的RA患者，建議每週飲酒量在14個單位，以降低肝毒性風險。對於危及生命的肺毒性，建議單獨使用糖皮質激素或聯合硫唑嘌呤或環磷酰胺來改善臨床反應。如果患者對糖皮質激素耐受，可考慮使用烏司奴單抗治療MTX誘發的間質性肺炎。對於MTX誘導的血小板減少症，建議使用抗氧化劑作為補充療法改善血小板功能。對於低劑量MTX誘導的腎毒性，己酮可可鹼、薑黃素和大蒜水提取物可用於減輕腎組織損傷。對於一些嚴重不良反應，可能需要降低MTX劑量或停藥。醫脈通編譯整理自：Wang W, Zhou H, Liu L. Side effects of methotrexate therapy for rheumatoid arthritis: a systematic review[J]. European journal of medicinal chemistry, 2018.
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