2017 ASCO重要研究结果荟萃-免疫治疗

编译：wrangx

Abstract 3000：NYESO-1c259T细胞治疗HLA-A2+滑膜肉瘤开放标签、非随机、多队列研究

背景：70%以上滑膜肉瘤表达NY-ESO-1。NYESO-1c259T细胞可特异性识别HLA-A*02阳性滑膜肉瘤患者NY-ESO-1上的多肽。

方法：纳入基因HLA-A*02:01、02:05和02:06阳性，NY-ESO-1表达阳性的不可切除、转移性或复发滑膜肉瘤。首要研究终点为根据NY-ESO-1表达水平的ORR(CR+PR)，NY-ESO-1高表达（≥50%肿瘤细胞表达2+/3+）和低表达（≥1%细胞表达≥1%，但不超过≥50%肿瘤细胞表达2+/3+）。次要研究终点安全性、DOR、PFS、OS和基因标记细胞持久性。白细胞分离术获得淋巴细胞，分离、激活、修饰和扩增获得表达NYESO-1c259T细胞，目标量1~6*109细胞。输注T细胞后4、8和12周评效，后每3个月一次。

结果：纳入34例，接受治疗24例。男性占50%，中位年龄30岁（15 ~ 73岁）。组1中15例患者治疗12例，ORR50%（CR1例、PR5例），至有效中位时间6周（4~9周），中位DOR31周。组3因5例患者仅1例PR而关闭。至2017年1月9日，正在进行组2（纳入6例，治疗5例），组4（纳入8例，治疗2例）。最常见不良事件：白细胞减少(96%)、恶心和发热(88%)、中性粒细胞减少（88%）、淋巴细胞减少（83%）、贫血（79%）和血小板减少（79%）。14例患者中4例出现细胞因子释放综合征（3级3例，4级1例），但未发生脑水肿和致命性神经毒性。组2发生1例致命性SAE（骨髓衰竭），但还没确定NYESO-1c259T导致该事件的机制。

结论：NYESO-1c259T细胞有效且毒性可接受。细胞因子释放综合征（CRS）未导致严重神经毒性，对症处理后毒性可控。组3提示使用氟达拉滨进行淋巴细胞删除是有效的。将进一步评价疗效和安全性。

LBA3001：BCMA特异性CAR-T细胞治疗耐药/复发多发性骨髓瘤病情持续缓解

这是今年ASCO免疫治疗专题唯一一项Late-Breaking Abstact（LBA）口头报告，最值得关注。令人兴奋的是，第一作者Frank (Xiaohu) Fan来自中国南京传奇生物。报告时间为2017年6月5日1:15 PM-4:15 PM。

Abstract 3002：双特异性（CEA和CD3）抗体（CEA-TCB）±atezolizumab治疗转移性结直肠癌（mCRC）疗效和安全 Ia/Ib期研究

背景：CEA-TCB（RO6958688）为新的作用于肿瘤细胞CEA和T细胞CD3的双特异性抗体。临床前模型，CEA-TCB具有潜在抗肿瘤活性，增加肿瘤内T细胞浸润，激活且上调PD-1/PD-L1。

方法：两组正进行剂量递增I期研究，CEA-TCB单药（每周一次）联合或不联合atezolizumab（1200 mg，每3周一次）治疗CEA阳性实体瘤。单药组：80例（mCRC68例），CEA-TCB剂量从0.05 mg递增至600 mg。联合组，38例（mCRC28例），CEA-TCB剂量从5mg递增至160 mg。单药使用贝叶斯回归模型指导剂量爬坡。数据截止至2017年1月15日。

结果：CEA-TCB≥60mg（单药组36例，联合组10例）。第一次给药后CT扫描肿瘤炎症与CEA-TCB模型作用一致。PR（RECIST v1.1）单药组2例(5%)（均为MSS），联合组S2组2例（20%，1例MSS）。起始肿瘤体积缩小（-10%至30%，SD）单药组4例（11%）而联合组5例（50%）。4~6周行PET扫描评估，mCRC患者中单药组10 例(28%)和联合组6 例(60%)为代谢性PR（EORTC标准）。单药组各剂量级，最常见AEs：发热（56.3%）、输液相关反应（IRR，50%）和腹泻（40%）。最常见≥3级AEs为IRR (16.3%)、腹泻(5%)。剂量限制性毒性5例：G3（3级）呼吸困难、G3低氧、G4结肠炎、G5呼吸衰竭（G4~5为600mg剂量级），DLT时间与肿块炎症反应有关。在联合组，未再出现新或其他毒性证据，160mg 剂量级DLT出现1例（肝转移患者暂时3级ALT升高）。PK/PD数据分开报道。

结论：在剂量爬坡研究中，CEA-TCB具有抗肿瘤作用。CEA-TCB联合atezolizumab增加疗效，毒性可管理。

Abstract 3003：Epacadostat联合纳武单抗治疗晚期实体瘤：I/II期ECHO-204研究初步结果

背景：ECHO-204为正进行、开放标签、1/2期研究。Epacadostat（E）为口服选择性作用于吲哚胺酶2、3二氧酶1（免疫抑制作用）的抑制剂。联合PD-1抑制剂纳武单抗（N）治疗晚期癌症（NSCLC、MEL、OVC、CRC、SCCHN、B细胞NHL和GBM）。报道整体人群1/2期安全性和耐受性，及SCCHN、MEL、OVC和CRC2期疗效的结果。

方法：1期剂量爬坡阶段，E（25、50、100、300 mg BID）联合N(3 mg/kg Q2W)。在2期剂量拓展阶段，E（剂量100或300 mg BID）联合N (240 mg Q2W)。使用≥1次E+N患者评估安全性/耐受性。RECIST v1.1评效。对近期纳入病例，只分析DCR（CR+PR+SD）。

结果：至2016年10月29日，纳入241例（1期36例，P2期205例）。在1期未观察到剂量显著性毒性（DLT）。最常见治疗相关不良事件（TRAEs≥15%），剂量E 100 mg (n = 70)和E 300 mg亚组皮疹（33%和22%），乏力（26%和31%），恶心（24%和19%）。皮疹为最常见的≥3级TRAE，E100 mg和E300 mg亚组发生率分别为10%和12%，导致治疗中断7%（E100 mg）和13%（E 300 mg）。未发生治疗相关死亡。近期纳入患者23例。E300 mg疗效可评价头颈部鳞癌（SCCHN），初步DCR70%（n=16）。黑色素瘤（MEL）30例，E100 mg8例、E300mg22例，E100 mg亚组ORR (CR+PR)和DCR分别为75%（n= 6，全部PR）和100%（n = 8，2 例SD）；E 300 mg亚组初步DCR为64% (n = 14)。卵巢癌（OVC）29例，E 100 mg18例、E300 mg11例，E100 mg亚组ORR和DCR分别为11%(n = 2，2例 PR）和28%（n = 5，3例SD）；E300 mg亚组ORR和DCR分别为18%（n = 2，2例 PR）和36%（n = 4，2例 SD）。CRC25例（均接受E100 mg），ORR和 DCR分别为4%（(n = 1，PR）和24%（n = 6，5 例SD)。

结论：总体上E联合N可耐受，E最大剂量至300mg。2期试验ORR和DCD数据可接受，特别是SCCHN和MEL。

Abstract 3004：对PD1/PDL1抑制剂耐药肾细胞癌（RCC）和NSCLC，腺甘酸A2a受体抑制剂CPI-444的安全性和临床疗效

背景：腺甘酸产物通过浸润免疫细胞A2aR介导肿瘤免疫抑制，CPI-444为口服A2aR抑制剂，临床前模型显示具有抗肿瘤效应。在Ⅰ/Ⅰb期试验中，分2阶段，CPI-444单药和联合抗PD-L1单抗atezolizumab。这次报道RCC和NSCLC亚组结果。

方法：首要终点安全性、有效性和识别合适剂量/方案。阶段1：确定单药和联合的合适剂量和方案。阶段2: 包括RCC和NSCLC扩展队列，纳入标准治疗及免疫治疗失败肿瘤。

结果：纳入34例，可评估25例（表1）。中位既往治疗线数3个（1~5个）。多数患者对抗PD-1/PD-L1治疗耐药或抵抗（R/R）。最常见AEs为2级恶心（3例）和发热（3例），3级心动过速为唯一严重不良事件。阶段2：CPI-44单药100mg BID或联合atezo 840mg ，每2周一次。（CR+PR+SD，持续时间2~8个月）。单药组和联合组RCC和NSCLC的DCR分别为86% 和50%。7例可评价RCC，PR1例（单药，4个月），SD5例（单药2例，联合3例）。在R/R和PDL1表达阴性均可看到PR及SD患者。PR患者活检未发现肿瘤和浸润CD8+淋巴细胞。NSCLC可评价18例，PR1例，SD8例。

结论：CPI-444耐受好。对RCC和NSCLC单药和联合具有抗肿瘤作用。抗PD1/PDL1治疗耐药和PDL1表达阴性者仍获益。

Abstract 3005：小分子精氨酸酶抑制剂CB-1158单药或联合抗PD-1免疫检查点抑制剂治疗实体瘤的Ⅰ期CX-1158-101试验

背景：精氨酸为T细胞活化和增值中需要氨基酸。肿瘤微环境中髓系来源抑制细胞（MDSCs）和多形核细胞（PMNs）分泌精氨酸酶，使精氨酸分解。CB-1158为口服小分子精氨酸酶抑制剂。在体外模型中，CB-1158逆转PMN和MDSC介导抑制作用，增加血清和肿瘤内精氨酸水平，使肿瘤内前炎症标志物和CD8阳性T细胞活化。鼠模型中，CB-1158单药有效，联合免疫检查点抑制剂发挥协同抗肿瘤效应。

方法：评价CB-1158单药及联合抗PD-1单抗治疗实体瘤安全性和耐受性的Ⅰ期研究。分析药代动力学（PK）、抗肿瘤效应和生物标志物（血清精氨酸、精氨酸活性、肿瘤和血液的免疫功能）。CB-1158口服，每日2次，28天一周期。通过剂量爬坡评价安全性，另外，分析安全剂量患者的生物标志物。

结果：剂量爬坡阶段，9例患者CB-1158单药分为2个剂量级（50和100 mg）。CB-1158吸收迅速（Tmax = 4 h），清除半衰期6小时。剂量50mg和100mg，血浆稳定剂量水平为1.6和4.5mM，可抑制＞90%精氨酸酶，血浆精氨酸水平分别增加2.4和4倍。CB-1158可耐受，未出现DLTs和药物相关3级不良事件。剂量爬坡正在进行，会进一步更新安全性、生物标志物数据。

结论：CB-1158第一个精氨酸酶抑制剂，耐受性好，增加血浆中T细胞免疫反应需要的精氨酸。

Abstract 3006：作用于PD-L1 和 TGF-b的双功能融合蛋白M7824 (MSB0011359C) 治疗晚期实体瘤的Ⅰ试验初步结果

背景：M7824 (MSB0011359C)为全人源化单克隆抗体，新的双功能融合蛋白，作用于PD-L1和TGF-b受体II。本次公布M7824治疗晚期实体瘤的Ⅰ期初步试验结果。

方法：Ⅰ期、开放标签、3+3剂量爬坡的研究。M7824剂量1、3、10和20mg/kg，每2周一次至疾病进展、毒性不耐受或撤回知情同意，进展后可继续治疗。首要目标安全性和M7824最大耐受剂量，次要目标PK、免疫原性和总体疗效（RECIST v1.1）。

结果：既往多线治疗、ECOG评分0~1分实体瘤接受M7824治疗，纳入16例。从3mg/kg开始，PK数据呈线性增加。在所有剂量级，M7824可饱和外周PD-L1并阻断血浆中TGF-β1、β2和β3。3级治疗相关急性不良事件（TEAEs）发生3例，分别为皮肤感染（相当于2级天疱疮）、脂肪酶增加和结肠炎伴贫血，无4~5级TEAEs。天疱疮和结肠炎激素治疗有效。结肠炎伴贫血和直肠出血（既往放疗区域）被认定剂量限制性毒性（1例）。各剂量级均看到有效患者，包括1例子宫癌确认CR，1例胰腺癌持续PR，1例子宫癌2周期M7824总体靶病灶缩小25%，2例SD（胰腺和类癌）。

结论：1期剂量爬坡研究结果说明既往多线治疗实体瘤患者，M7824毒性可管理。早期临床有效推动进一步研究。

Abstract 3007：抗CD27抗体 varlilumab联合纳武单抗治疗晚期癌症的临床结果

背景：评价varlilumab (V)联合纳武单抗 (NIVO)安全性和免疫学作用的Ⅰ期研究，并为Ⅱ期研究推荐V的剂量。

方法：未经抗PD-(L)1治疗晚期癌症患者，给予NIVO批准剂量(3 mg/kg Q2W) 联合V剂量递增（0.1、1或10 mg/kg Q2W）治疗。

结果：纳入36例（CRC21例、卵巢癌8例、黑色素瘤4例、头颈部鳞癌3例）。各剂量级安全性数据一致，联合治疗未出现意料之外毒性，未达到最大耐受剂量。卵巢癌中10mg/kg剂量出现剂量限制性毒性1例：肝炎（4级）和急性肾损伤（3级）。CRC在10mg/kg剂量出现药物相关SAE1例：混合型运动感觉神经病（2级）。1例CRC在1mg/kg剂量出现3级皮疹。无其他治疗相关SAEs或DLTs出现。基线免疫组化染色PD-L1多数为阴性（24/27）。治疗后再活检，PD-L1表达43.5% (10/23)，与CD8阳性T细胞浸润增加有关，与抗肿瘤免疫产生一致，其他治疗相关生物标志物改变包括血清细胞因子暂时升高、循环Tregs细胞显著减少，但生物标志物不能指导合适V的剂量。3例PR（CRC MSI低，V为10mg/kg；头颈部鳞癌，V为10mg/kg；卵巢癌，V为1mg/kg）。PR的CRC患者持续有效，靶病灶减少94%，PFS超过19个月。SD11例。2期研究在RCC, SCCHN, OVA, CRC 和GBM癌种进行。2期V分为低剂量和高剂量联合固定剂量纳武单抗（240 mg）。

结论：varlilumab联合纳武单抗耐受性良好，伴随免疫生物标志物明显改变。在抗PD-1单药耐药癌种，联合治疗表现出一定疗效。

Abstract 3008：肠道菌群多样性及组成与抗PD-1抗体治疗黑色瘤PFS的关系

背景：免疫检查点抑制剂治疗肿瘤取得很大进展。但在转移性黑色素瘤（MM）中疗效差异很大，需要寻找疗效和克服耐药的生物标志物。微生物菌群在肿瘤中作用逐步提高，在小鼠模型中发现肠道菌群可增加免疫检查点抑制剂的效果。目前还没在人体方面研究，本研究分析肠道菌群对抗PD-1治疗MM疗效的影响。

方法：在221例MM患者中，收集口腔（n= 234）和肠道（n= 120）菌群。多数患者接受PD-1为基础治疗（n = 105），将PD-1治疗患者分为有效组及或无效组（RECIST标准）。在治疗前行16S rRNA和全基因组测序（WGS），通过免疫组化、流式细胞仪、细胞因子和基因表达谱分析免疫特点。

结果：

结论：肠道菌群不同和多样性导致MM对抗PD-1治疗疗效不同，该结果需在更大样本和更多癌种上验证。

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参考文献

http://am.asco.org/abstracts

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關鍵字: 肿瘤 健康 腹泻