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賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的研究人員領導的一項新研究表明，在每個細胞的早期，一種被稱為 FoxA2的關鍵蛋白質同時與染色體蛋白質和 DNA 結合，為基因激活打開了大門。 這一發現發表在《Nature Genetics》上，有助於解開胚胎幹細胞是如何發育成器官的謎團。
在胚胎髮育的頭兩週內，分子信號開始指示胚胎幹細胞將在體內形成哪些器官，例如肝臟或胰腺。 這是一個複雜的過程，由這些所謂的“先鋒”轉錄因子引導，這些轉錄因子可以進入每個細胞內緊密排列的DNA，這樣其他的特殊蛋白質就可以進入並激活必要的基因。 然而，到目前為止，還不清楚這些先驅因子是如何打開DNA 的。
這項研究的通訊作者、細胞和發育生物學的教授、賓夕法尼亞大學再生醫學研究所主任 Kenneth S. Zaret博士說: “我們現在知道，這個先驅因子 FoxA2抓住了染色體蛋白，也就是組蛋白，並且暴露了DNA 區域。”。“這個開口允許其他專門的調控蛋白進入 DNA，激活沉默的基因網絡，從而形成內部器官。”
幾十年來，賓夕法尼亞大學 IRM 的研究人員一直在致力於揭開這一過程的帷幕，他們正在努力開發新的細胞用於移植和組織修復，為治療肝臟或心臟病等常見問題。瞭解調控基因蛋白在早期階段是如何工作的，可以更好地瞭解如何控制細胞發育過程，用於臨床研究和治療。
Zaret的實驗室早在2002年就發現了先驅因子，並一直致力於更好地理解它們在早期胚胎髮育中的作用。在這項最新的研究中，由 Makiko Iwafuchi 博士共同領導的研究團隊首次使用體外遺傳學技術研究 FoxA 與染色體蛋白的相互作用，同時研究 FoxA 與 DNA 的相互作用。Makiko Iwafuchi 博士在賓夕法尼亞大學完成了這項研究，目前在辛辛納提大學醫學院工作。 他們發現，FoxA2蛋白質的一個小區域——只有460的氨基酸中的10個氨基酸——是蛋白質在染色質纖維上打開一個開口所必需的。
接下來，研究小組將這些發現轉化為小鼠模型，在小鼠體內刪除相同的序列，以觀察這些變化如何影響胚胎髮育。 去除這些關鍵的氨基酸信號顯著地損害了胚胎髮育，造成器官(包括大腦和心臟)的畸形，並導致小鼠死亡。
“這種蛋白質中非常小的缺失具有深遠的影響，這與我們在體外看到的結果一致，這讓我們感到驚訝，” Zaret說。“我們最初認為這將是一個很難確定的廣泛作用現象，但我們確定了這一點。有人對此持懷疑態度，看到這種生物化學方法如此清楚地闡明瞭發育生物學的一個方面，真是令人激動。”
Zaret的實驗室繼續研究 FoxA 和其他先驅因子，以瞭解它們是如何打開染色質並與染色體蛋白相互作用的（類似於 FoxA 或者可能以其他方式）。目前的研究結果可以作為一個路線圖。
“現在我們有了這些結果，我們就有勇氣去研究其他各種表現出這種特性的蛋白質，”扎雷特說。 “我們知道 FoxA2在啟動內胚層程序製造器官方面並不是單獨作用的，我們目前正在努力更好地瞭解不同的因素在器官發育過程中是如何發揮作用的。”
Makiko Iwafuchi et al. Gene network transitions in embryos depend upon interactions between a pioneer transcription factor and core histones, Nature Genetics (2020). DOI: 10.1038/s41588-020-0591-8
https://www.nature.com/articles/s41588-020-0591-8
https://phys.org/news/2020-03-protein-stem-cells.html
作者單位： Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania
譯文校稿：LuLu
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