南朝的第三個小朝廷是梁朝，史稱蕭梁，開國君主是梁武帝蕭衍，他早先就是南齊與北魏交戰時在義陽前線主動請戰的那位黃門侍郎。梁武帝吸取宋、齊兩朝因內亂導致速亡的教訓，針對宋、齊兩朝的弊病採取了許多改善措施，因而梁武帝蕭衍在位長達四十八年（公元502—549年），梁武帝在位期間，與北魏長期處於戰爭狀態。
梁武帝蕭衍篡齊建梁前夕，南齊的王公舊臣中有兩個人投降了北魏。一個是東昏侯蕭寶卷的同母弟弟蕭寶寅，先後封南齊建安郡王、鄱陽王，蕭衍計殺齊明帝諸子時，蕭寶寅投奔了北魏。
另一個是南齊冠軍將軍陳伯之，他目不識丁，蕭衍篡齊建梁之初，他歸順蕭衍。後經人挑撥，起兵反叛蕭衍，兵敗，也投降了北魏。蕭衍篡齊建梁後，北魏宣武帝元恪（元宏次子）在蕭寶寅、陳伯之兩人的共同請求下，舉兵南征伐梁。
北魏首次伐梁，從淮南、義陽（今河南信陽）兩個方向發動進攻。
淮南方向由任城王元澄（拓跋澄）統領，率魏將黨宗法、傅豎眼、王神念等，於蕭衍建梁稱帝的當年，即蕭梁天監元年（公元502年）十月，從壽陽出發，對梁朝發動扇面形進攻。西起今安徽霍山縣，東至今江蘇盱眙以西，南至今安徽含山以東的潁川、關要、東關、小峴、大峴、淮陵、九山等梁朝淮水沿線的各個防禦要點。一直攻至阜陵（今安徽全椒縣東十五里）。但北魏軍軍糧斷供，退兵。南梁阜陵守將馮道根追擊北魏高祖珍，得勝而歸。馮道根原為南梁州刺史（治所在漢中安康），因這次戰功，改任為豫州刺史。
南朝蕭梁天監三年（公元504年）年初，北魏軍對淮南方向發動了第二波攻勢，主要目標奪取淮南戰略要地鍾離。這時梁軍也採取攻勢行動，梁武帝派將軍姜慶真領兵突襲壽陽，魏軍猝不及防。北魏任城王元澄的太妃孟氏，臨危不亂，領兵守城；南齊投降北魏的蕭寶寅也領兵來援，合力將姜慶真擊退。
二月中旬，北魏軍在元澄指揮下對鍾離發動攻勢。梁武帝派冠軍將軍張惠紹領兵五千往鍾離送糧，北魏元澄派平遠將軍劉思祖攔截，張惠紹被俘，士兵全部被殺。
至三月下旬，元澄仍然沒有攻下鍾離。南方雨季即將來臨，北魏宣武帝元恪下詔催促元澄加強進攻。
四月初，鍾離地區突降暴雨，淮水陡漲，梁軍舟師大舉出動猛攻魏軍，被殲四千餘人，元澄敗退壽陽。元澄因這次失敗，被削去開府儀同三司，降爵三級。
義陽方向，蕭梁天監元年（公元502年）八月，北魏鎮南將軍元英向義陽發動進攻。蕭梁司州刺史蔡道恭鎮守義陽，頑強抗擊北魏軍。元英指揮北魏軍築圍、挖地道、造梯登城，一計又一計，都被蔡道恭所破。元英眼看義陽一時難以攻下，留下一部分兵力繼續攻城，分出部分兵力南下，去攻西陽、夏口。義陽之戰仍在繼續。
蕭梁天監三年（公元504年）二月，梁武帝派遣平西將軍曹景宗、後將軍王僧炳等率步騎三萬馳援義陽，被北魏軍打敗。恰在這時，蕭梁蔡道恭在義陽城中病死，由他的堂弟驍騎將軍蔡靈恩接替指揮。北魏軍加強了對義陽的攻勢。梁武帝又派寧朔將軍馬仙琕馳援義陽。馬仙琕作戰勇敢，一日三戰，兒子戰死，屢敗屢戰，終於不敵，敗退。蔡靈恩堅守到八月中旬糧盡，出城向北魏軍投降。北魏元英以前曾因吃敗仗罷官削職，這次因攻克義陽有功，被晉封為中山王。此後，南朝蕭梁將司州治所從義陽南移至今湖北孝感，後又移至安陸，改稱南司州。
從此以後，蕭梁、北魏進入長期戰爭狀態，持續長達二十餘年。
北魏再次南征伐梁：南朝蕭梁天監六年（公元507年）正月，北魏元英與部將楊大眼率軍十萬向鍾離發動進攻。蕭梁守將昌義之率三千人守城，頑強抵抗。二月，梁武帝調名將韋睿從合肥救鍾離。三月，韋睿和曹景宗利用淮水暴漲，出動舟師大敗北魏軍。北魏軍溺死陣亡各十餘萬，梁俘北魏軍五萬，繳獲糧秣、物資、牛馬無數。鍾離之圍解除，遏制住了北魏軍的進攻勢頭。
天監七年（公元508年），北魏郢州（治今河南信陽）、豫州（治今河南汝陽）各地守將紛紛向梁軍投降；從懸瓠到安陸，北魏只保住了義陽一城。天監八年（公元509年），北魏元英從義陽進兵南下，在今豫、鄂交界一線攻下三關（武陽關、平靖關、黃峴關）。
蕭梁派名將韋睿率援軍至安陸，築城垣、挖深塹、壘戰樓，加強防禦，頂住了敵人。北魏元英得悉韋睿到安陸，不敢再貿然南進。韋睿瘦弱得馬都不能騎，他統兵作戰卻厲害得很，部將服他，士兵敬他，敵人怕他。北魏軍隊不怕別人，就怕韋睿，稱他為“韋虎”。一位將軍，能以戰場上打出來的聲威得到敵人尊敬，這是最高的獎賞。
天監十四年（公元515年）正月，北魏宣武帝元恪駕崩。太子元詡（拓跋詡）繼位，年六歲，是為孝明帝，胡太后臨朝稱制。任城王元澄把持朝政，召回攻蜀魏軍。天監十五年（公元516年）四月，梁朝築成鍾離浮山堰，長九里，高二十丈。引水灌壽陽，城壞，洪水氾濫數百里。北魏在八公山南筑魏昌城。
九月，淮河流域大雨，淮水暴漲，堰塌，造成嚴重水災，沿淮十餘萬口被衝入大海。北魏北方六鎮戍卒困苦不堪，難以生存，出現不穩定跡象，元澄建議採取相應措施，臨朝稱制的胡太后不聽。不久，北魏爆發北方六鎮起義，這是北魏迅速走向衰敗的重要標誌。梁朝乘亂北伐攻魏：南朝蕭梁普通五年（公元524年），北魏各地起義蜂起。梁武帝乘機出兵攻魏。梁軍屢勝。但是，北魏沿淮水一線的壽陽、渦陽、淮陽三個重要戰略據點卻一直攻不下來。西線，圍攻郢州近百天也未攻下，北魏援軍已至，梁軍退兵。
普通六年（公元525年），北魏徐州刺史元法僧（拓跋法僧）在彭城稱帝，北魏派兵來攻，元法僧投降梁朝，梁朝得到彭城。梁軍攻克新蔡、鄭城，附近小城紛紛投降歸梁。北魏拓跋琛領兵攻壽陽，大敗。梁武帝派皇子蕭綜進駐彭城。蕭綜一直懷疑自己是東昏侯的兒子，突然背叛梁武帝，投降北魏，彭城得而復失。
蕭梁大通三年（公元529年），陳慶之領兵攻陷河南全境，北魏派元天穆來攻，大敗而退。陳慶之僅帶七千兵，經四十七戰，取三十二城，每戰必勝，在戰爭史上少有。
北魏依靠山西起家的契胡族首領、北魏遊擊將軍爾朱榮，鎮壓了北方六鎮起義，然後南下向梁軍發動進攻。陳慶之得不到任何增援，由大勝迅速轉變為大敗，全軍覆沒。陳慶之最後削髮化裝成僧人，隻身回到建康。
史書中記錄下了他留下的最後一句話：“吾始以為大江以北皆戎狄之鄉，比至洛陽，乃知衣冠人物盡在中原，非江東所及也，奈何輕之？”陳慶之的反思是深刻的，他對南朝的前途再不抱什麼希望。
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