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近日，NCCN官網發佈了2020年V1版《NCCN肝膽癌臨床實踐指南》[1]，這是今年NCCN肝細胞癌指南的第一次更新，相比去年的指南，本次更新有什麼改變呢？本文將為大家進行簡析和解讀。
本次指南更新在概況、診斷、分期和隨訪部分變化不大，主要變化在治療方面，其中包括肝癌一線治療新增T+A方案和O藥單藥方案，肝癌二線治療新增O+Y黃金組合和侖伐替尼單藥，至此已經有五大靶向三大免疫等多種方法可供選擇！ 從此次更新中我們也看到免疫單藥和免疫聯合在肝癌一線，二線處處開花，開創了肝癌免疫治療的新時代。
兩大免疫方案進入一線推薦，開創免疫治療新格局
1、T+A免疫聯合治療正式應用於肝癌一線治療，中國患者受益更多
此次更改是基於IMbrave150 III期的研究結果，該研究納入了全球501位肝癌患者，其中包括很多中國患者。研究發現阿替利珠單抗（T）聯合貝伐單抗（A）一線治療晚期肝細胞癌患者能夠將死亡風險降低42%，將腫瘤進展風險降低41%。 在中國患者中療效要比全球患者更出色，“T+A” 免疫聯合治療方案較標準治療索拉非尼方案，顯著降低死亡風險56%。
IMbrave150研究結果OS與PFS
這是因為阿替利珠單抗是一種免疫檢查點抑制劑，貝伐單抗是一種抗血管生成的抗體。兩者聯合應用可以提高人體的免疫活性，增強對腫瘤抗原的識別，加強T細胞、巨噬細胞、樹突細胞等免疫細胞對腫瘤的攻擊，通過協同作用放大效益，調動自身的免疫反應達到擊退腫瘤的目的，起到了“1+1>2”的作用。
T+A是全球首個獲得成功的肝癌免疫聯合療法，如今NCCN指南率先給予T+A一線治療身份，且作為優先推薦，意義非凡，這標誌著晚期HCC一線治療正式進入免疫時代。今年1月份，該方案也已經申請國內一線治療肝癌適應症，期待早日批准，造福國內患者。
2、PD-1單抗O藥在爭議中被寫入一線治療
索拉非尼一直是晚期肝癌患者的一線治療選擇，但是在延長患者生存和提高耐受性方面仍未滿足臨床需求。在最近的CheckMate-459研究發現，納武利尤單抗組和索拉非尼組患者的中位 OS 分別為 16.4 個月和 14.7 個月[2]，未達到預期效果，因此ESMO（歐洲腫瘤內科學會）在2020年1月14日公佈的指南中將原本的推薦治療方案進行了修改，取消了O藥作為一線治療的推薦方案。
與ESMO指南不同的是，雖然納武利尤單抗並沒有明顯延長患者OS，但應用納武利尤單抗治療患者的生活質量更好，因此被NCCN指南納入一線，作為2B類推薦。指南指出只有不適合使用酪氨酸激酶抑制劑[TKIs]或其它抗血管生成藥物的患者，其一線才可使用O藥，雖然有條件限制，但也是首個肝癌一線治療的免疫單藥！
3、侖伐替尼升為1類優先推薦
指南提出基於REFLECT試驗結果侖伐替尼推薦等級由2A類上升為1類，至此，肝癌一線優先推薦了三大治療方案：索拉菲尼（Child push A 或者B7）、侖伐替尼(Child push A）和阿替利珠單抗聯合貝伐單抗(Child push A）。
此外對於肝癌既往提到的化療藥物明確變為FOLFOX，且作為2B類推薦。
雙免疫療法效果佳，二線治療再添新方法
1、O+Y雙免疫黃金組合獲批，打破二線免疫單藥治療壟斷
3月11日，美國食品藥品監督管理局（FDA）正式批准納武利尤單抗（Opdivo,歐狄沃,O藥,1mg/kg）+伊匹單抗（Yervoy,Y藥,3mg/kg），用於既往接受過索拉非尼治療的肝細胞癌（HCC）的患者[3]。為何Opdivo+Yervoy能成為首個且唯一獲批的雙免疫治療方案？
CTLA-4抗體和PD-1抗體，一個鬆手剎，一個松腳剎 （諾貝爾獎官網）
因為伊匹單抗是CTLA-4抗體，納武利尤單抗是PD-1抗體，兩種雖同為免疫檢查點抑制劑，但它們作用機制其實並不相同，甚至可以說是互補的。在理論上，兩種藥物可以相互配合協調，聯合使用更有力地削弱了腫瘤的免疫逃逸能力，促進免疫系統對腫瘤細胞的殺傷。
而且在試驗中的療效也是符合預期，該批准是基於CheckMate-040的臨床1/2期研究結果。整體患者的ORR為33%，其中CR（完全緩解）率為8%、PR(部分緩解)率為24%，無論PD-L1表達水平高低與否，均有看到獲益者。
2、侖伐替尼二線也獲批，可開展全線治療
國外一項對57例不可切除的HCC患者進行了回顧性的研究，其中包括34例初次使用靶向藥物的患者（一線），9例不耐受索拉非尼的患者（二線）和10例對瑞戈非尼耐藥的患者（三線），有4名患者由於腎功能衰竭而被排除[4]。
侖伐替尼治療這53例肝癌患者，整體ORR和DCR分別為49.1％（26/53）和96.2％（51/53）。其中有2例表現為CR（3.8％），24例表現為PR（45.3％），25例表現為SD（47.2％），2例表現為進行性疾病（PD）（3.8％）。
侖伐替尼一線組的ORR（61.8％; 21/34）高於二線組的ORR（33.3％，3/9; p = 0.28）並且更高於三線組（20.0％，2/10; p = 0.27）。
這個研究證明了侖伐替尼單藥作為不可切除的HCC的二線/三線治療是可行的，並建議侖伐替尼應該優先應用於功能更好的肝儲備（ALBI-1或Child評分5）的患者，以獲得良好的療效。此外，對於初次接受TKI的患者，侖伐替尼在一線使用比作為二線和三線使用，對患者更有效，尤其是在接受索拉非尼-瑞戈非尼治療後的三線治療的患者中更為明顯。
肝癌現有的治療方法眾多，包括外科手術、血管性介入、局部治療、靶向藥物治療、化療、放療、免疫治療等，然而，僅僅依靠單一手段治療能取得的療效已經進入平臺期，很難再進一步獲得明顯進步。未來肝癌的治療趨勢是免疫治療和聯合治療，依據個體免疫狀態評估後實行的多學科綜合個體化免疫治療將使喪失手術機會的肝癌患者重獲長期生存的希望。
此次NCCN指南將免疫治療寫入一線治療方案，也標誌著肝癌治療正式進入免疫時代，如何選擇聯合模式和篩選有效人群是我們將面臨的新問題。但我們有理由相信在不遠的將來，肝癌發病率高、治療困難、預後較差這一局面終將被改變，覓健將和廣大肝癌患者一起期待這一天的到來。
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[1]NCCN 肝細胞肝癌臨床實踐指南2020.1版
[2]https://news.bms.com/press-release/corporatefinancial-news/us-food-and-drug-administration-approves-opdivo-nivolumab-ye-0
[3]https://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-nivolumabipilimumab-for-advanced-hcc
[4]Therapeutic Efficacy and Safety of Lenvatinib for Unresectable Hepatocellular Carcinoma Beyond Progression with Sorafenib
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