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近日，NCCN官网发布了2020年V1版《NCCN肝胆癌临床实践指南》[1]，这是今年NCCN肝细胞癌指南的第一次更新，相比去年的指南，本次更新有什么改变呢？本文将为大家进行简析和解读。
本次指南更新在概况、诊断、分期和随访部分变化不大，主要变化在治疗方面，其中包括肝癌一线治疗新增T+A方案和O药单药方案，肝癌二线治疗新增O+Y黄金组合和仑伐替尼单药，至此已经有五大靶向三大免疫等多种方法可供选择！ 从此次更新中我们也看到免疫单药和免疫联合在肝癌一线，二线处处开花，开创了肝癌免疫治疗的新时代。
两大免疫方案进入一线推荐，开创免疫治疗新格局
1、T+A免疫联合治疗正式应用于肝癌一线治疗，中国患者受益更多
此次更改是基于IMbrave150 III期的研究结果，该研究纳入了全球501位肝癌患者，其中包括很多中国患者。研究发现阿替利珠单抗（T）联合贝伐单抗（A）一线治疗晚期肝细胞癌患者能够将死亡风险降低42%，将肿瘤进展风险降低41%。 在中国患者中疗效要比全球患者更出色，“T+A” 免疫联合治疗方案较标准治疗索拉非尼方案，显著降低死亡风险56%。
IMbrave150研究结果OS与PFS
这是因为阿替利珠单抗是一种免疫检查点抑制剂，贝伐单抗是一种抗血管生成的抗体。两者联合应用可以提高人体的免疫活性，增强对肿瘤抗原的识别，加强T细胞、巨噬细胞、树突细胞等免疫细胞对肿瘤的攻击，通过协同作用放大效益，调动自身的免疫反应达到击退肿瘤的目的，起到了“1+1>2”的作用。
T+A是全球首个获得成功的肝癌免疫联合疗法，如今NCCN指南率先给予T+A一线治疗身份，且作为优先推荐，意义非凡，这标志着晚期HCC一线治疗正式进入免疫时代。今年1月份，该方案也已经申请国内一线治疗肝癌适应症，期待早日批准，造福国内患者。
2、PD-1单抗O药在争议中被写入一线治疗
索拉非尼一直是晚期肝癌患者的一线治疗选择，但是在延长患者生存和提高耐受性方面仍未满足临床需求。在最近的CheckMate-459研究发现，纳武利尤单抗组和索拉非尼组患者的中位 OS 分别为 16.4 个月和 14.7 个月[2]，未达到预期效果，因此ESMO（欧洲肿瘤内科学会）在2020年1月14日公布的指南中将原本的推荐治疗方案进行了修改，取消了O药作为一线治疗的推荐方案。
与ESMO指南不同的是，虽然纳武利尤单抗并没有明显延长患者OS，但应用纳武利尤单抗治疗患者的生活质量更好，因此被NCCN指南纳入一线，作为2B类推荐。指南指出只有不适合使用酪氨酸激酶抑制剂[TKIs]或其它抗血管生成药物的患者，其一线才可使用O药，虽然有条件限制，但也是首个肝癌一线治疗的免疫单药！
3、仑伐替尼升为1类优先推荐
指南提出基于REFLECT试验结果仑伐替尼推荐等级由2A类上升为1类，至此，肝癌一线优先推荐了三大治疗方案：索拉菲尼（Child push A 或者B7）、仑伐替尼(Child push A）和阿替利珠单抗联合贝伐单抗(Child push A）。
此外对于肝癌既往提到的化疗药物明确变为FOLFOX，且作为2B类推荐。
双免疫疗法效果佳，二线治疗再添新方法
1、O+Y双免疫黄金组合获批，打破二线免疫单药治疗垄断
3月11日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准纳武利尤单抗（Opdivo,欧狄沃,O药,1mg/kg）+伊匹单抗（Yervoy,Y药,3mg/kg），用于既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）的患者[3]。为何Opdivo+Yervoy能成为首个且唯一获批的双免疫治疗方案？
CTLA-4抗体和PD-1抗体，一个松手刹，一个松脚刹 （诺贝尔奖官网）
因为伊匹单抗是CTLA-4抗体，纳武利尤单抗是PD-1抗体，两种虽同为免疫检查点抑制剂，但它们作用机制其实并不相同，甚至可以说是互补的。在理论上，两种药物可以相互配合协调，联合使用更有力地削弱了肿瘤的免疫逃逸能力，促进免疫系统对肿瘤细胞的杀伤。
而且在试验中的疗效也是符合预期，该批准是基于CheckMate-040的临床1/2期研究结果。整体患者的ORR为33%，其中CR（完全缓解）率为8%、PR(部分缓解)率为24%，无论PD-L1表达水平高低与否，均有看到获益者。
2、仑伐替尼二线也获批，可开展全线治疗
国外一项对57例不可切除的HCC患者进行了回顾性的研究，其中包括34例初次使用靶向药物的患者（一线），9例不耐受索拉非尼的患者（二线）和10例对瑞戈非尼耐药的患者（三线），有4名患者由于肾功能衰竭而被排除[4]。
仑伐替尼治疗这53例肝癌患者，整体ORR和DCR分别为49.1％（26/53）和96.2％（51/53）。其中有2例表现为CR（3.8％），24例表现为PR（45.3％），25例表现为SD（47.2％），2例表现为进行性疾病（PD）（3.8％）。
仑伐替尼一线组的ORR（61.8％; 21/34）高于二线组的ORR（33.3％，3/9; p = 0.28）并且更高于三线组（20.0％，2/10; p = 0.27）。
这个研究证明了仑伐替尼单药作为不可切除的HCC的二线/三线治疗是可行的，并建议仑伐替尼应该优先应用于功能更好的肝储备（ALBI-1或Child评分5）的患者，以获得良好的疗效。此外，对于初次接受TKI的患者，仑伐替尼在一线使用比作为二线和三线使用，对患者更有效，尤其是在接受索拉非尼-瑞戈非尼治疗后的三线治疗的患者中更为明显。
肝癌现有的治疗方法众多，包括外科手术、血管性介入、局部治疗、靶向药物治疗、化疗、放疗、免疫治疗等，然而，仅仅依靠单一手段治疗能取得的疗效已经进入平台期，很难再进一步获得明显进步。未来肝癌的治疗趋势是免疫治疗和联合治疗，依据个体免疫状态评估后实行的多学科综合个体化免疫治疗将使丧失手术机会的肝癌患者重获长期生存的希望。
此次NCCN指南将免疫治疗写入一线治疗方案，也标志着肝癌治疗正式进入免疫时代，如何选择联合模式和筛选有效人群是我们将面临的新问题。但我们有理由相信在不远的将来，肝癌发病率高、治疗困难、预后较差这一局面终将被改变，觅健将和广大肝癌患者一起期待这一天的到来。
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[1]NCCN 肝细胞肝癌临床实践指南2020.1版
[2]https://news.bms.com/press-release/corporatefinancial-news/us-food-and-drug-administration-approves-opdivo-nivolumab-ye-0
[3]https://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-nivolumabipilimumab-for-advanced-hcc
[4]Therapeutic Efficacy and Safety of Lenvatinib for Unresectable Hepatocellular Carcinoma Beyond Progression with Sorafenib
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