腫瘤的生長和生存需依賴宿主提供的營養。改變宿主的飲食可以改變腫瘤生長微環境中的營養物質，這一方法有望成為抑制腫瘤生長的輔助措施。 飲食調控既可以限制腫瘤生長所需要的特定的營養物質，也可以改變那些針對腫瘤代謝脆性（metabolic vulnerability）的特定營養成分，或者增強抗腫瘤藥物的細胞毒性。
近期在自然雜誌（Nature）上發表的一篇綜述【1】，就關注了癌症治療中的膳食調節這一問題，總結了在這一抗癌領域的最新進展。那麼，如何通過調控飲食來加強腫瘤治療的效力呢？
▴2020年3月25日發表在自然雜誌上的綜述（圖片來源：Nature官網截圖）
理論上來說，膳食調節可以通過一系列的機制來增強癌症治療的效力。
（1）增強抗腫瘤藥物的作用：比如，在一個白血病的小鼠模型中，通過增加膳食中組氨酸（histidine）的含量，增強了甲氨喋呤（methotrexate）的治療反應性【2】。又比如，通過限制甲硫氨酸（methionine）減少單碳代謝（one-carbon metabolism）和核苷酸生成從而增強了放化療對腫瘤的抑制作用【3】。
（2）激活抗腫瘤的免疫反應：比如，低熱量或生酮飲食與腫瘤浸潤CD8+ T細胞的增加有關【4，5】，同時與免疫抑制性受體（如PDL-1）的表達減少有關【6】。又比如，增加精氨酸（arginine）的攝入能夠增強T細胞的活性，從而改善T細胞介導的抗腫瘤反應以及帶瘤小鼠的存活率【7】。
（3）介導針對腫瘤的特異性毒性反應：比如，化療同時給予甘露糖（mannose）可以抑制胰腺癌的增殖進展【8】。
（4）腫瘤飢餓療法：由於腫瘤的生長仰賴宿主提供的營養物質，包括葡萄糖（glucose）、谷氨醯胺（glutamine）、穀氨酸（glutamate）、天冬醯胺（asparagine）、天冬氨酸（aspartate）、甲硫氨酸（methionine）、絲氨酸（serine）、葉酸（folate）等。然而，通過膳食控制這些營養物質的攝入不能立即清楚腫瘤部位的營養，因此這一方法的抗癌作用受到了限制。
▴通過膳食調節抑制腫瘤的機理（圖片來源：參考文獻【1】）
那麼，如何在腫瘤治療期間進行飲食調控呢？
一、限制
（1）週期性低熱量低蛋白飲食：
禁食控制癌症進展的主要機制可能是減少體循環中的胰島素樣生長因子-1（IGF-1）水平。但是長期禁食可能會帶來其他的健康問題，而且患者的耐受度也不高，因此，可以用週期性低熱量低蛋白飲食來替代。
（2）控糖：
- 糖是保持腫瘤細胞高增殖率的能量產生以及生物分子合成的來源。
- 糖能夠促進胰島素的分泌，而胰島素是一個腫瘤形成的信號因子，它通過與腫瘤細胞表面的胰島素受體結合從而激活下游的PI3K信號轉導通路。
- 控糖對腫瘤治療的益處：比如生酮飲食，其特點為高脂肪但低碳水化合物，被報道可以抑制腫瘤進展【9，10】。生酮飲食一方面降低血中葡萄糖水平，一方面增加酮體，大多數癌細胞不消耗酮體，而酮體確能為大腦及其他人體組織提供能量。當然，飲食調控聯合藥物共同抑制胰島素可能對於抑制腫瘤生長更有效，這一理論在一些腫瘤小鼠模型中得到了驗證，聯合療法能夠下調mTOR介導的促腫瘤信號，能夠加強對腫瘤的抑制作用，同時能夠改善帶瘤小鼠的存活率。而生酮飲食在人體中的抗癌效果仍需要進一步臨床試驗的驗證。
（3）控脂：
有一些腫瘤，當給予脂肪作為它們的能量來源的時候，它們生長得更快。那麼在這種情況下，就需要以碳水化合作為能量的主要來源而限制脂肪的攝入。這就告訴我們，在為患者制定飲食指導之前，需要研究該特定癌種的代謝需求，才能決定以何種能量來源為主。
（4）限果糖：
腫瘤細胞也可以用果糖（fructose）作為其能量來源，許多癌種都可以通過上調特異性轉運體（glucose transporter 5，GLUT5）來吸收大量的果糖。果糖絕大多數被小腸吸收，但是當攝入的果糖超過了小腸的吸收能力，那麼它們就會“溢出”到肝臟，隨後誘導脂肪生成，引起脂肪肝，增加甘油三酯釋放入血，引起2型糖尿病和肥胖的發生。長期慢性攝入即使是中等劑量的果糖（相當於每天喝一聽蘇打飲料）都會增加腸道腫瘤發生的風險。
（5）限氨基酸：
- 甲硫氨酸（Methionine）：腫瘤細胞需要大量甲硫氨酸以維持生長，如同在帶瘤小鼠上看到的一樣，在人體中，限制甲硫氨酸的攝入能夠抑制單碳代謝以及核苷酸生成，從而抑制腫瘤的生長。不僅在抗癌上，限制甲硫氨酸的攝入在防癌上也表現出色。但是我們也應該認識到限制甲硫氨酸的缺點，比如，同時限制甲硫氨酸和半胱氨酸（cysteine）將具有促血管生成效應，因此對實體瘤患者應慎用此法。此外，限制甲硫氨酸和半胱氨酸後隨之而來的上皮細胞釋放血管內皮生長因子（VEGF）也可能支持腫瘤的進一步生長，因此對於那些過表達VEGF的腫瘤需格外注意。
- 絲氨酸（Serine）：絲氨酸是人體非必須氨基酸，因為體內細胞可以通過葡萄糖或者甘氨酸來生成絲氨酸而不需要通過外界的攝入。但腫瘤細胞不同，它們需要依賴外源性的絲氨酸來支持其高增殖率。限制絲氨酸攝入本身就具有抗癌效應，同時，限制絲氨酸也能夠增強一些藥物的抗癌療效，如線粒體複合物I抑制劑二甲雙胍。
▴飲食調控腫瘤生長的途徑（圖片來源：Dr Gao談醫學）
二、補充
（1）組氨酸（Histidine）：組氨酸能夠增強甲氨喋呤的抗白血病功效【2】。
（2）甘露糖（mannose）：由於甘露糖與葡萄糖共用酶來進行代謝，因此增加甘露糖的攝入可以競爭性的抑制葡萄糖代謝從而抑制腫瘤的生長。
三、通過藥理作用去除某種營養物質
（1）天冬醯胺（Asparagine）：在白血病患者中降低血漿天冬醯胺濃度可以改善生存率，但通過藥理機制降低天冬醯胺水平常常會引起毒性反應。去天冬醯胺治療癌症的效果，尤其白血病，仍需要更多的臨床試驗來驗證。
（2）精氨酸（Arginine）：一些腫瘤如黑色素瘤、肝細胞癌或前列腺癌由於缺乏精氨酸琥珀酸鹽生成酶1（ASS1）而需要依賴外源性的精氨酸，因此對於這些癌種的治療，可以考慮藥物性的去除精氨酸。
（3）胱氨酸（Cystine）：去胱氨酸在以下三種帶瘤小鼠模型中顯示出了抗瘤效力：a、EGFR突變的非小細胞肺癌；b、前列腺癌；c、遺傳性白血病。
（4）葉酸（Folate）：抗葉酸治療主要針對的是血液腫瘤。
劃重點：
參考文獻：
1. Kanarek N, Petrova B, Sabatini DM. Dietary modifications for enhanced cancer therapy. Nature 2020; 579(7800): 507-517.
2. Kanarek, N. et al. Histidine catabolism is a major determinant of methotrexate sensitivity. Nature 2018; 559: 632-636.
3. Gao, X. et al. Dietary methionine influences therapy in mouse cancer models and alters human metabolism. Nature 2019; 572: 397-401.
4. Di Biase, S. et al. Fasting-mimicking diet reduces HO-1 to promote T cell-mediated tumor cytotoxicity. Cancer Cell 2016; 30: 136-146.
5. Pietrocola, F. et al. Caloric restriction mimetics enhance anticancer immunosurveillance. Cancer Cell 2016; 30: 147-160.
6. Lussier, D.M. et al. Enhanced immunity in a mouse model of malignant glioma is mediated by a therapeutic ketogenic diet. BMC Cancer 2016; 16: 310.
7. Geiger, R. et al. L-Arginine modulates T cell metabolism and enhances survival and anti-tumor activity. Cell 2016; 167: 829-842.
8. Gonzalez, P.S. et al. Mannose impairs tumour growth and enhances chemotherapy. Nature 2018; 563: 719-723.
9. Weber, D.D., et al. Ketogenic diet in cancer therapy. Aging (Albany NY) 2018; 10: 164-165.
10. Allen, B.G. et al. Ketogenic diets as an adjuvant cancer therapy: history and potential mechanism. Redox Biol. 2014; 2: 963-970.
注：本文旨在分享發表在頂尖學術期刊上的研究報道，文章內容僅供參考，不作為疾病診斷及治療推薦。如需臨床指導，請前往正規醫院諮詢醫生。
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