來源：健康界UGC
作者：孔較瘦
雖然眾多冠心病的臨床試驗，都把死亡率、心肌梗死、血運重建、中風等作為主要研究終點。但從病理生理學的角度來說，動脈粥樣硬化斑塊的逆轉或者消退，才是ASCVD的終極治療目標。雖然我們對動脈粥樣硬化的發病機制和治療手段有了長足進步，臨床中也確實有一些零星的個案報道，提示經過積極的血脂管理，動脈粥樣硬化斑塊可明顯逆轉。但作為一種慢性疾病，很多人認為現有的治療手段，僅可以穩定斑塊，使其不進展或緩慢進展。似乎斑塊逆轉和消退是一個「偽命題」，是一項不可能完成的任務。
當然，我們不得不承認，部分斑塊確實很難或不可能逆轉，比如斑塊完全鈣化、血管成「陶瓷」樣改變的患者。但部分軟斑塊仍存在這種潛力。在本文中，我們回顧了血管內超聲(IVUS)相關的降脂試驗，並總結目前積極降脂治療的有效性，進而探討該療法在抑制動脈粥樣硬化的進展的同時，是否能誘導消退或逆轉。
一 動脈粥樣硬化斑塊逆轉與消退的機制
20世紀以來，醫學界一度把通過降低血脂水平使動脈粥樣硬化消退，作為一個終極的治療目標。幾項動物實驗研究表明，在動物模型中，從高膽固醇飲食轉變為低膽固醇飲食後，斑塊面積減少，從而顯示出斑塊消退的可能性。也有研究顯示，改善斑塊脂蛋白暴露，可迅速減少斑塊內巨噬細胞的含量和泡沫細胞形成，並能降低炎症標誌物的表達、誘導抗炎標誌物的富集。斑塊消退伴隨著斑塊微環境的有效改善，特別是血漿載脂蛋白水平的大幅下降和「斑塊排脂」的顯著增加。
同時，斑塊的逆轉的標誌，是泡沫細胞和細胞外膽固醇儲備的耗盡、巨噬細胞數量的逐漸減少。隨著LDL-C從斑塊中遷移，抗炎吞噬細胞替代炎症巨噬細胞，後者涉及到清除壞死物質和組織癒合。
Fig 1. 斑塊進展及消退示意圖
通過降低低密度脂蛋白膽固醇和增加高密度脂蛋白膽固醇，可有效改善血漿脂蛋白水平，從而導致斑塊消退，其特點是增強膽固醇逆向轉運，減少泡沫細胞數量，巨噬細胞遷移，並將殘留的巨噬細胞從促炎細胞轉變為抗炎細胞，以清除碎片、促進組織修復。巨噬細胞遷移增加與肝X受體和過氧化物酶體增殖物激活受體PPARγ的上調有關。（點擊圖像可查看大圖）
因此，使用降脂藥物，如他汀類藥物獲得良好臨床研究的機制，主要是通過減少斑塊內巨噬細胞數量，從而誘導易損斑塊趨於穩定。巨噬細胞是病變易損性的一個重要標誌。這些斑塊往往包含脂核較大且富含巨噬細胞。雖然這些斑塊僅佔整個斑塊總數的10-20%，但在急性臨床事件中卻佔80-90%。
二 有關斑塊體積變化的IVUS研究
流行病學家和病理學家認識到，在第一次和第二次世界大戰期間，營養不良或消瘦患者主動脈或冠狀動脈的動脈粥樣硬化程度較輕，表明飲食改變可以減少動脈粥樣硬化的進展。
從1980年到2000年，人們通過一系列冠脈造影的臨床試驗，發現血脂水平的下降可以抑制斑塊的進展，並引起一定程度的逆轉或消退。IVUS的引入，進一步刺激了動脈粥樣硬化進展和消退的觀察與研究。這種方法使我們能夠定量和定性地觀察和測量動脈粥樣硬化斑塊。
作為一種20世紀90年代發展起來的一種冠狀動脈內成像技術，IVUS可用於觀察血管壁的細節，並測量血管腔和斑塊面積，具有較高的重複性。與冠狀動脈造影相比，IVUS提供了更詳細的血管壁信息，包括動脈粥樣硬化斑塊的大小和位置、斑塊組織特徵和血管重塑。隨著IVUS的完善，它基本取代了定量冠狀動脈造影，成為動脈粥樣硬化進展/逆轉試驗的主要成像工具。
首項降低LDL-C對冠心病患者斑塊消退的影響的IVUS試驗，來自日本神戶，高木等人發現普伐他汀對動脈粥樣硬化的進展有明顯的抑制作用，遺憾的的是，他們只研究了靶病變的橫截面積，沒有分析斑塊體積的變化。
2002年，松崎等人對雜合子家族性高膽固醇血癥患者，進行了IVUS觀察。這項試驗中，研究者測量了目標斑塊的橫截面積。結果提示他汀對動脈粥樣硬化斑塊有抑制作用，部分患者斑塊有輕微消退。第一次使用IVUS對斑塊體積進行分析的試驗，是德國的GAIN研究。研究人員用灰階IVUS測量斑塊體積和斑塊特徵。雖然他們不能識別出斑塊的明顯消退，但他們確實發現斑塊內部回聲增強。REVERSAL研究是一項具有里程碑意義的試驗，提示積極降低膽固醇可能帶來動脈粥樣硬化的逆轉。研究者比較了40 mg普伐他汀與80 mg阿託伐他汀對慢性冠心病患者斑塊體積的影響，發現普伐他汀組斑塊體積進展率較小，但在LDL-C水平為80 mg/dL時，阿託伐他汀組無進展。
ASTEROID試驗使用IVUS評估了瑞舒伐他汀他汀對動脈粥樣硬化斑塊負荷的影響，研究顯示當LDL-C處於53 mg/dL時，斑塊明顯逆轉。ESTABLISH研究，則是在冠狀動脈事件發生後半年內通過IVUS連續分析早期、強化的膽固醇管理，對動脈粥樣硬化病變的影響。結果顯示，阿託伐他汀(20mg)治療6個月後，LDL-C水平在70 mg/dL下的患者，斑塊體積減少13%。斑塊體積的百分比變化與LDL-C的降低呈顯著正相關，即使在基線水平較低的LDL-C患者中，也是如此。伴隨著這些早期臨床試驗的發表，醫學界相繼在CCS和ACS患者中進行了大量的IVUS的臨床試驗。這些觀察一致地發現，積極、強化的脂質修飾可以減少動脈粥樣硬化的進展，並導致斑塊的消退。
此外，斑塊的變化程度與LDL-C水平或LDL-C下降的百分比有關。這些變化在有更多不穩定斑塊的ACS患者中更為明顯，這些斑塊似乎更容易隨著LDL-C的降低而倒退。在PRECISE-IVUS試驗中，Tsujita等人證明，他汀聯合依折麥布還能進一步減少斑塊體積。而且這種趨勢，ACS患者比CCS更為顯著。GRAGOV研究是一項評估單用他汀及聯合使用PCSK 9抑制劑依洛尤單抗，對斑塊逆轉作用的大型臨床試驗。該研究證實，與單用他汀相比，加用pcsk9i後斑塊體積變化百分比，自基線減少1%，在基線LDL-C<70mg>
Fig 2. 降膽固醇治療對斑塊體積影響的IVUS研究 （點擊圖像可查看大圖）
三 有關斑塊成分變化的IVUS研究
積極降脂治療，不僅可使得斑塊消退，還能穩定不穩定斑塊、逆轉血管壁正向重構。不穩定斑塊的特徵是纖維帽薄，脂核大，炎性細胞浸潤。
Fig 3. 不穩定與穩定斑塊的區別
血管正向重構的血管段常可見此類不穩定斑塊。降脂治療可以使纖維帽變厚，減少脂核，減少炎症細胞浸潤：這代表了血管壁正向重構過程的逆轉。
如前所述，GAIN研究首次報告了使用灰度IVUS檢測斑塊特徵的變化。進入新世紀後，人們開發了幾種IVUS軟件來研究斑塊特徵。Kawasaki等人結果顯示，與對照組相比，他汀類藥物治療組斑塊的脂類成分顯著減少。Nasu等人使用VH-IVUS發現氟伐他汀可以使斑塊中纖維-脂肪組織顯著減少。Park等人的研究則顯示瑞舒伐他汀治療可改變非罪犯血管的斑塊組成和斑塊體積。
通過上述系列研究，我們發現，積極降低LDL-C，無論是否減少斑塊體積，都可能帶來斑塊內脂類成分的減少。血管壁的正向重構也因LDL-C的降低而降低。
Fig 4. 降膽固醇治療對斑塊成分影響的IVUS研究
Fig 5.
綜合分析了多項冠狀動脈粥樣硬化斑塊血管內超聲試驗，得出LDL-C水平與粥樣斑塊體積百分比變化均值成明顯正相關
四 斑塊逆轉的臨床意義
斑塊體積的變化是否可以預測未來事件，一直都存在爭議。Nissen等人在IVUS試驗中發現，斑塊進展患者的事件發生率明顯高於斑塊消退患者。Dohi等人的研究也發現，在4年的隨訪後，斑塊消退患者的預後明顯優於進展者。但不可否認，IVUS等腔內影像學的應用增加，為預測冠心病患者未來的臨床事件，提供了充分而有力的工具。
五 未來發展方向
20世紀初以來，通過降脂使動脈粥樣硬化消退一直是一個目標。目前比較確定的共識，是斑塊的變化程度與LDL-C的水平或LDL-C降低的百分比有關。值得注意的是，基於FOURIER等研究結果發表，2019年的ESC血脂管理指南，對ASCVD患者提出了更為激進的目標值（1.4mmol/L）。隨著PCSK9抑制劑的使用增多，斑塊的逆轉及消退有了更為有利的工具。
六 結論
動脈粥樣硬化斑塊，可以逆轉/消退，目前較為肯定的治療手段是積極降低LDL-C。但由於他汀所能帶來的降幅有限，這種趨勢並沒有想象中的那麼理想。隨著新型的非他汀類藥物的廣泛使用，未來我們可能會看到更多的患者出現斑塊逆轉。
