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作者：Reduction C
導言：近年來隨著醫學科技的進步，包括乳腺癌、宮頸癌、結腸癌在內的許多癌症的生存率都在提高。但是對於“癌中之王”胰腺癌的治療進展卻一直停滯不前，五年生存率只有5%至10%，絕大部分患者在診斷胰腺癌後半年內死亡，這與胰腺癌的早期診斷難度高，發現即晚期有很大的關係。因此更好地進行胰腺癌的早期診斷一直是提高胰腺癌生存率的重點。
近日，來自美國加州索爾克生物研究所的研究人員利用胰腺炎小鼠模型發現了簇狀細胞在胰腺炎進展和免疫中的重要作用，並於近期發表在雜誌《Frontiers in Physiology》上，這一發現給胰腺癌早期診斷帶來了一種新的生物標誌物，有充足的研究前景。
慢性胰腺炎是怎麼和胰腺癌扯上關係的？
胰腺炎以急性或慢性形式存在。急性胰腺炎是一種痛苦的短期疾病，突然發作，通常在治療後數天內即可緩解。相比之下，慢性胰腺炎基本上無症狀，逐漸發生，通常僅在出現併發症後才被診斷。這也是其難以早期診斷的原因之一。慢性胰腺炎的特徵在於持續的炎症，纖維化和腺泡細胞化生（是指一種已分化組織轉變為另一種分化組織的過程），並導致永久性胰腺損傷。急性胰腺炎反覆發作也可發展為慢性胰腺炎。兩種形式都有死亡危險，但是最大的風險在於慢性胰腺炎是胰腺導管腺癌（PDA）的顯著已知危險因素，而後者的致死率在所有癌症中高居前列。
健康胰腺的外分泌隔室主要由腺泡細胞組成，腺泡細胞產生並分泌消化酶和導管細胞，導管細胞將這些酶轉運至十二指腸。在慢性損傷或致癌突變的條件下，分化的腺泡細胞經歷化生或形態重塑，形成表達發育因子的導管樣細胞。腺泡到導管上皮化生（ADM）被認為是一種在損傷後組織癒合和再生中發揮作用的可逆過程。
而我們熟識致癌突變KRAS突變表達則會導致這個過程的不可逆，化生細胞不再能夠再分化為腺泡細胞，而是發展為胰腺上皮內瘤變（PanINs）和PDA。慢性胰腺炎又和簇狀細胞有什麼關係？
研究顯示ADM產生的細胞有顯著的細胞異質性（細胞類型較為單一），其中就包括簇狀細胞，這是在呼吸道和消化道這種中空器官中發現的孤立的化學感覺細胞。已經有研究表明在許多器官，包括結腸，肺和胃中組織損傷和腫瘤發生會導致簇狀細胞形成。但目前尚未在野生型胰腺損傷小鼠模型中檢測出來簇狀細胞的生成。
簇狀細胞很早就被發現但是直到近年才有研究突破，包括腸簇狀細胞通過琥珀酸受體1的表達和細胞因子IL-25的分泌來感知和預防寄生蟲感染。還有數據證明了簇狀細胞在介導炎症中的作用，但簇狀細胞在組織損傷中的作用卻依舊有很大的研究空間。與腸和胸腺相反，鼠胰腺通常沒有簇狀細胞。也就是說胰腺簇狀細胞會特異性地響應於腫瘤起始突變。儘管有了這一意外發現，我們目前仍缺乏遺傳工具和小鼠模型來正確研究胰腺中的簇狀細胞功能。
這項研究在哪些點發力的？
研究人員使用了包括組織學，成像和分子策略在內的多種技術來表徵胰腺炎小鼠模型中的簇絨細胞群。他們發現，儘管胰腺通常不包含簇狀細胞，但在胰腺炎期間，腺泡細胞會經歷複雜的變化，成為簇狀細胞，這是胰腺損傷和恢復的正常部分。這種轉變類似於預備役士兵（腺泡細胞）收到了戰時響應，從平民一躍成為戰士（簇狀細胞）來對抗這些致炎因子。
圖：野生型小鼠中的慢性胰腺損傷誘導簇狀細胞的生成
研究人員還觀察到，由胰腺炎引起的簇狀細胞分泌IL-25以促進免疫反應，這與之前在腸道中發現的相似。因此，簇狀細胞可能在胰腺炎期間起到調節免疫系統的作用。科學家檢查了七種小鼠的簇狀細胞的形成，以查看在胰腺炎發生過程中是否存在不同種類小鼠中在任何差異。令人驚訝的是，研究小組發現並非在所有小鼠品系中都發生了簇狀細胞的形成。遺傳上最多樣化的小鼠產生的簇狀細胞最多，這表明簇狀細胞的形成是基因控制的，或者可能受到表觀遺傳學的影響。
圖：野生型小鼠中簇狀細胞標誌物的表達是品系依賴性的
研究展望
該研究團隊目前的工作只是使用遺傳多樣的小鼠來更好地代表複雜的人類基因組，從而使實驗室進行的工作更加有臨床可及性。這些發現可能意味著某些人群可能比其他人更容易患上胰腺炎。接下來，該團隊計劃繼續進行基因表達分析，以查明哪些基因控制著胰腺炎中簇狀細胞的形成以及簇狀細胞是否影響胰腺癌的進展。他們希望是之後的研究結果將有助於為胰腺炎和癌症的個體化治療鋪平道路。
參考文獻：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphys.2020.00088/full
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