2016年7月，Nature雜誌題為“Chinese scientists to pioneer first human CRISPR trial”的報道稱，中國科學家將開展全球首個CRISPR人體試驗。四川大學華西醫院腫瘤學家盧鈾教授研究小組計劃利用CRISPR技術編輯的T細胞（敲除PD-1基因）治療化療、放療以及其它療法治療無效的轉移性非小細胞肺癌患者[1]。
同年11月，Nature的另一篇報道證實，2016年10月28日，盧鈾教授團隊已將經CRISPR編輯的T細胞注射到1例肺癌患者體內，代表這一評估PD-1敲除T細胞治療晚期非小細胞肺癌的I期臨床試驗（NCT02793856）邁出了重要一步[2]。
來源：Nature Medicine
2020年4月27日，在最新發表於Nature Medicine 雜誌上的一篇論文中，盧鈾教授及其合作者公佈了該試驗的結果[3]。
試驗共招募了22例患者，12例患者接受了治療，11例患者臨床活性可評估（1例患者提前退出了研究）。主要終點是安全性和可行性，次要終點是有效性。
表1 治療相關不良事件總結
來源：Nature Medicine
研究結果顯示，所有治療相關不良事件均為1/2級，較常見的包括淋巴細胞減少症、疲勞、白細胞減少症、發熱、關節痛和皮疹。不良事件的嚴重程度似乎與劑量無關(表1)。截至2020年1月31日中位隨訪47.1周後，12例患者均未顯示治療相關嚴重不良事件。
患者接受基因編輯T細胞治療後的臨床結果，彩條代表PFS時間（來源：Nature Medicine）
有效性方面，研究顯示，基因編輯T細胞回輸後可在外周血中檢測到。患者中位無進展生存期（PFS）為7.7周，中位總生存期為42.6周。無患者獲得部分緩解，最好的情況是2例患者出現過病情穩定，截至2020年1月31日，所有患者病情進展。
脫靶效應方面，通過下一代測序分析顯示，18個候選位點中位脫靶事件發生率為0.05%。
基於以上數據，研究者們認為，該研究證明了靶向PD-1的CRISPR基因編輯T細胞在一個晚期肺癌患者隊列中的安全性和可行性。然而，考慮到該研究中使用的技術的侷限性，未來的試驗需要使用更優化的基因編輯途徑來提高治療的有效性。
圖片來源：ASH年會官網
基因編輯技術CRISPR為增強人類T細胞的天然抗癌能力提供了強有力的工具。事實上，去年11月，美國首個CRISPR免疫療法臨床試驗（NCT03399448）的數據已率先在第61屆美國血液學會（ASH）年會的摘要中公佈。由賓夕法尼亞大學Perelman醫學院的血液學家Edward Stadtmauer教授領導的研究證實，利用CRISPR編輯的T細胞治療癌症安全性良好。患者在接受治療6個月後，沒有明顯的不良反應[4]。
癌症患者中的CRISPR-Cas9工程T細胞（來源：Science）
具體來說，Stadtmauer教授團隊首先通過抽血從3例癌症患者（2例晚期難治性骨髓瘤患者和1例轉移性肉瘤患者）身上提取了T細胞，然後利用CRISPR技術對T細胞的DNA進行改造：刪除TCRα、TCRβ以及PD-1這三個基因。刪除TCRα和TCRβ可確保T細胞與癌細胞的正確部位結合，刪除PD-1可抑制其阻斷T細胞發揮抗癌作用的功能。這些改造完成後，研究人員接著利用慢病毒插入一個親和力被增強的T細胞受體基因，使得被基因編輯的T細胞可靶向癌細胞上名為NY-ESO-1的抗原（很少有正常組織表達該抗原）。最後，經過多重改造的T細胞被回輸到患者體內。研究顯示，上述3例患者均對治療耐受良好。該研究中，脫靶效應也很罕見。
NYCE（NY-ESO-1 transduced CRISPR 3X edited）T細胞回輸後的臨床響應和患者結果（來源：Science）
療效方面，在3例患者中，研究人員觀察到的最佳響應是病情穩定。不過，一個積極的現象是，所有患者中基因編輯T細胞均在至少9個月內處於穩定水平。Stadtmauer教授表示，在治療9個月後依然能在患者體內看到回輸進去的細胞很令人高興。這表明，這些細胞可在腫瘤周圍做持續的監測。
2月6日，這些研究結果也已正式在發表於Science雜誌上的一篇論文中公佈[5]。科學家們認為，這些令人鼓舞的結果為進一步開展試驗調查基於CRISPR技術的癌症免疫療法鋪平了道路。
參考資料：
[1] Chinese scientists to pioneer first human CRISPR trial (來源：Nature)
[2] CRISPR gene-editing tested in a person for the first time (來源：Nature)
[3] You Lu et al. Safety and feasibility of CRISPR-edited T cells in patients with refractory non-small-cell lung cancer. Nature Medicine (2020).
[4] Early Results from First-In-U.S. Trial of CRISPR-Edited Immune Cells for Cancer Patients Suggest Safety of Approach（來源：賓夕法尼亞大學）
[5] Edward A. Stadtmauer et al. CRISPR-engineered T cells in patients with refractory cancer. Science（2020）.
