對敵人狠，對自己更狠，癌細胞就是這麼一個狼滅型的反派。或者該說，正是因為對自己狠，癌細胞才能更加兇狠地肆虐？
這可不是奇點糕張口就來啊，就拿腫瘤微環境來說，癌細胞主動改造出了一片缺氧低pH的絕境，讓正常組織細胞和免疫細胞難以立足，自己卻擴張得如魚得水，這不就是對敵人和自己都狠麼？
但狠，往往是沒有止境的。在近期的《自然》上，一篇來自紐約大學和加州大學舊金山分校團隊的研究，又發現了“癌中之王”胰腺癌的一招狠棋：胰腺癌細胞竟然可以通過自噬，清除掉自身表面的MHC-I類抗原，從而讓免疫細胞難以下手！
“太長不看”版配圖
（圖片來源：Nature）
本來應該是細胞清除自身“廢物”的自噬，竟然被癌細胞用成了免疫逃逸的路數，也實在是意想不到。不過研究團隊發現，最近因為新冠肺炎火了一把的抗瘧藥氯喹，就可以抑制這種自噬，或許可以成為配合免疫治療攻克胰腺癌的好搭檔。
胰腺癌的難治，那是出了名的，免疫治療出山這麼久不能攻破的對手，就有它一個，於是許多科學家都在分析背後的原因。目前被公認的解釋，包括胰腺癌是免疫抑制環境極強的“冷腫瘤”，非常厚的細胞外基質讓免疫細胞難以浸潤等等[2]。
簡直就是一層龜殼，不對，好幾層……
（圖片來源：Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology）
但眾所周知，影響免疫治療效果的因素實在是太多了，可以說免疫應答激活的每一個步驟裡，都有可能被挖坑，這次美國科學家們注意到的，是胰腺癌細胞表面MHC-I類抗原的表達水平異常。
如果癌細胞表面的MHC-I類抗原少，抗原提呈細胞就不會把這些抗原加工，然後交給CD8+T細胞識別，抗腫瘤免疫應答自然就被削弱了。此前的研究顯示，
在60%的胰腺癌中，會出現癌細胞表面MHC-I類分子的大量減少[3]。第一個被想到的原因，肯定是發生了導致MHC-I類分子減少的基因突變，不過癌症基因組圖譜數據卻顯示，只有1%的胰腺癌細胞會出現這類突變。於是研究團隊採用熒光染色，對比了胰腺的正常導管細胞和癌細胞，來尋找消失的抗原。
這麼一染色，原因就凸顯了出來。那些消失的MHC-I類抗原，竟然都被一種與自噬相關的受體NBR1，運到癌細胞的自噬溶酶體和自噬體當中去降解了。如果採用基因敲除或藥物抑制限制了自噬效率，癌細胞表面的MHC-I類抗原又會多起來。
圖上的綠色亮點是MHC-I類抗原，集中到了紅色的自噬溶酶體中
進一步的小鼠實驗顯示，在自噬效率得到抑制後，CD8+T細胞又可以積極浸潤胰腺癌，對癌細胞發起全面攻擊，同時MHC-I類抗原的增多，還能激活樹突細胞，從而把抗腫瘤免疫進一步放大。換句話說，自噬越弱，癌細胞越容易被幹掉。
自噬強則癌細胞強，自噬不強則癌細胞被免疫打到死亡
當然，這種現象能不能用到臨床上，才是大家關心的問題。研究團隊選擇抑制自噬的藥物是老牌抗瘧藥氯喹，單獨用於小鼠實驗時，氯喹能夠提升MHC-I類抗原的表達，不過由於藥物動力學特點上的一些問題，並不能有效縮小腫瘤。
但如果聯合上免疫檢查點抑制劑，效果就大不一樣了。小鼠實驗的結果顯示，氯喹可以顯著增強PD-1抑制劑和CTLA-4單抗雙免疫療法的效果，原本很難起效的雙免疫加上氯喹再用，客觀緩解率大幅提升，8只小鼠中有3只胰腺腫瘤完全消失！
不過研究團隊也表示，由於MHC-I類抗原存在一定的異質性，這一結果轉化到臨床還有一些工作要做，論文通訊作者Keisuke Yamamoto就表示，“如何安排化療藥物、免疫檢查點抑制劑和氯喹的使用順序，就需要後續研究來證實”。[4]
奇點糕真心請各位大佬們gkd，雖然去年底FDA批准了第一種胰腺癌靶向治療的藥物，然而攜帶BRCA1/2突變的患者可實在是不多。氯喹治療新冠肺炎不一定有用，但治療胰腺癌要是能用上，那就“你太美”啦。
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參考資料：
1.Yamamoto K, Venida A, Yano J, et al. Autophagy promotes immune evasion of pancreatic cancer by degrading MHC-I [J]. Nature, 2020.
2.Neoptolemos J P, Kleeff J, Michl P, et al. Therapeutic developments in pancreatic cancer: current and future perspectives[J]. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2018, 15(6): 333-348.
3.Pandha H, Rigg A, John J, et al. Loss of expression of antigen‐presenting molecules in human pancreatic cancer and pancreatic cancer cell lines[J]. Clinical & Experimental Immunology, 2007, 148(1): 127-135.
4.https://finance.yahoo.com/news/pancreatic-cancer-cells-hijack-basic-172800578.html
頭圖來源：American Chemical Society
本文作者 | 譚碩
關鍵字: 抗原 氯喹 pancreatic
