責編丨迦漵
氧是機體能量代謝和生物合成的重要底物，是維持細胞功能和生命存活不可或缺的因素。在一定氧分壓範圍內，細胞能夠感知並通過調節機體的能量代謝適應低氧環境。美國科學家William G. Kaelin、Gregg L. Semenza以及英國科學家Sir Peter J. Ratcliffe因揭示細胞感知和適應氧分壓變化的分子機制獲得了2019年諾貝爾生理或醫學獎。
缺氧誘導因子α（Hypoxia inducible factor-α，HIF-α，包括HIF-1α和HIF-2α）被認為是機體感知和適應缺氧環境的最重要的調節因子。常氧條件下，HIF-α在脯氨酸羥基轉移酶（prolyl hydroxylase domain，PHDs）作用下被羥基化，隨後泛素連接酶pVHL識別並泛素化羥基化的HIF-α，促使其經泛素-蛋白酶體途徑降解。而在缺氧環境下，HIF-α的泛素化受到抑制，蛋白穩定性增加，積累的HIF-α與細胞核內的HIF-1β形成異源二聚體，啟動一系列與糖脂代謝、血管發生、細胞存活等相關靶基因的轉錄，通過增加氧運輸，減少氧消耗，使細胞在低氧條件下正常存活。
HIF信號被認為與肝細胞癌的發生發展密切相關，HIF-1α和HIF-2α在肝癌組織中表達水平上調，且與腫瘤轉移和病人預後差密切相關。VHL作為HIF-α的泛素連接酶，是Cul2-ElonginB/C-VHL（CBCVHL）泛素連接酶複合體的底物識別亞基。VHL被證實是重要的抑癌蛋白，在腎癌等多種惡性腫瘤中發生缺失或突變，但
在肝細胞癌中，很少發現VHL的突變，那麼其調控的機制是怎樣的呢？近日，軍事醫學研究院張令強研究員、崔春萍研究員和浙江大學醫學院第一附屬醫院的鄭敏教授合作（博士研究生劉新鑫，張曉莉和彭志強是文章的共同第一作者）在Advanced Science雜誌上發表文章Deubiquitylase OTUD6B Governs pVHL Stability in an Enzyme‐Independent Manner and Suppresses Hepatocellular Carcinoma Metastasis，發現去泛素化酶OTUD6B能夠抑制pVHL的泛素化降解，負調控HIF信號，進而抑制肝細胞癌的轉移。
OTUD6B是迄今為止報道的第一個能夠抑制pVHL泛素化的去泛素化酶。更有意思的是，他們發現OTUD6B對pVHL的去泛素化調控不依賴於其酶活性，而是通過與pVHL相互作用，增強CBCVHL泛素連接酶複合體的穩定性，減少WSB1和UCP對pVHL的泛素化降解實現的。這為理解OTU亞家族去泛素化酶和Cullin-RING型泛素連接酶的作用機制提供了新的認識。此外，他們還發現，OTUD6B作為HIF的靶基因，能夠感應細胞內氧的變化，在缺氧條件下被快速誘導上調，併發揮其生理功能。
值得一提的是，哈佛大學魏文毅教授等在Protein Cell雜誌發表評述文章，指出該研究揭示了抑癌蛋白pVHL穩定性調控的新機制，為肝細胞癌的臨床治療提供了新的策略。同時，他們也認為該研究揭開了人們對OTU家族去泛素化酶作用機制的新的認識，對OTUD6B N端結構的解析及OTUD6B基因敲除小鼠表型的研究，將有助於進一步認識OTU家族去泛素化酶的特性。
原文鏈接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.201902040
https://link.springer.com/article/10.1007/s13238-020-00721-x
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