中南大學湘雅醫院皮膚科、中南大學湘雅個體化腫瘤免疫治療臨床研究中心黑素瘤研究團隊在國際頂尖刊物Cancer Cell(影響因子23.9)上發表題為ADORA1 inhibition promotes tumor immune evasion by regulating the ATF3-PD-L1 axis的研究論文。
這項研究的第一作者和通訊作者單位均為湘雅醫院皮膚科。劉洪教授和匡欣薇博士後為共同第一作者；陳翔教授和劉洪教授為共同通訊作者。該研究首次揭示了腺苷信號通路ADORA1-ATF3軸調控腫瘤PD-L1的分子機制；提出了ADORA1靶向拮抗劑聯合PD-1阻斷劑有效治療黑色素瘤的新策略;並鑑定出了預測PD-1阻斷劑治療效果的可靠篩選方法。
據悉，這一原創性研究成果對於黑素瘤等腫瘤患者的診療具有深遠的指導意義。
皮膚黑素瘤是由黑色素細胞異常增殖所導致的惡性腫瘤，居皮膚腫瘤致死原因的首位。其可獨立發生與皮膚、黏膜及葡萄膜，具有侵襲力強、易轉移、易復發等特點。在我國，最多見的皮膚黑素瘤臨床類型為肢端型及黏膜型，且以每年3-5%的發病速率快速增長，晚期皮膚黑素瘤2年生存率為15%，5年為5%，惡性程度極高。
除了採用傳統手術、輔助性干擾素，常規化療和靶向治療等治療手段之外，近年來以抗程序性細胞死亡蛋白1 (PD-1)及其配體程序性死亡配體1 (PD-L1)相互作用為主的免疫檢查點阻斷療法在黑素瘤治療方面有了革命性進展。2018年，諾貝爾生理學或醫學獎授予了腫瘤免疫檢查點抑制劑，且免疫治療正迅速廣泛應用於皮膚腫瘤、肺癌、結直腸癌、乳腺癌等多種實體瘤的臨床治療。但隨著研究的深入，結果顯示該免疫療法總體響應率僅不足40%，且有效篩選黑素瘤患者進行免疫治療的評估策略缺失是臨床上非常棘手的問題。因此，探究導致PD-1單抗治療無應答的免疫逃逸分子機制、開發篩選免疫治療有效患者的高效策略、研發提高患者應答率的新治療方法迫在眉睫。
腺苷是構成機體能量來源ATP的核心代謝物。作為一種重要的內源性信號分子，腺苷的水平受到胞外核苷酸酶(CD73)、腺苷脫氫酶(ADA)、腺苷轉運通道(ENT)，以及調控上述分子的關鍵轉錄因子如缺氧誘導因子(Hif1a)等多種因素影響。腺苷可作為配體，通過結合4種G蛋白偶聯受體(ADORA1, ADORA2A,ADORA2B,ADORA3)參與調控細胞凋亡、細胞增殖、血管舒張、心臟節律、炎症等多種生理和病理過程，是當今研究的熱點。
在本項研究中，陳翔教授團隊通過採用基因編輯，靶向小分子化合物干預，高通量測序結合生物信息分析的方法，率先揭示了抑制腺苷ADORA1-cAMP信號軸，可調控黑素瘤細胞中關鍵轉錄因子ATF3表達水平、上調黑素瘤細胞PD-L1的表達，促進殺傷性CD8+T細胞的耗竭，進而促進腫瘤免疫逃逸。在功能上，通過臨床前研究證明了ADORA1靶向拮抗劑可以增強PD-1單抗治療黑色素瘤等免疫健全小鼠模型的療效。通過回顧性分析接受抗PD-1單抗治療患者的治療前的腫瘤組織樣本，發現了腫瘤組織中ADORA1低，ATF3高或PD-L1高的患者應答率更高，預後更好。
本文發表是湘雅黑素瘤研究團隊長期以來不斷積累和夯實科研實力的結果。
由陳翔教授領銜的黑素瘤團隊長期致力於皮膚腫瘤的基礎研究與臨床診療，牽頭組建了中華醫學會皮膚性病學分會皮膚腫瘤研究中心和中國醫師協會皮膚科醫師分會皮膚腫瘤專業委員會。團隊每年定期召開湘雅皮膚腫瘤論壇，開展皮膚腫瘤科普宣傳教育、基層醫生的培訓等，並於2019年聯合來自美國、澳大利亞、日本、韓國黑素瘤領域內頂尖學者成立湘雅皮膚黑素瘤國際研究聯盟。團隊將進一步致力於黑色素瘤等皮膚腫瘤的臨床與科研工作，擴大國際影響力，促進醫學一流學科建設發展。
