1943年11月在開羅舉行的三巨頭會晤，可以說是蔣介石個人政治生涯的鼎峰，這是蔣介石第一次參加如此高規格的國際會議，也是中國第一次以大國身份參加國際會議，參加此次會議，也確立了中國作為世界四強的地位。
中國能參加開羅會議，不得不說是美國總統羅斯福居功至偉，最開始，丘吉爾是反對蔣介石參加的。在丘吉爾的計劃裡，只是把開羅會議當作是隨後在德黑蘭舉行英美蘇三巨頭會晤前的一次英美兩國的內部會晤，商談如何對付斯大林。因為羅斯福一再堅持力邀蔣介石參加此次會議，最後才促成了中美英的三國會晤。羅斯福之所以一再堅持中國參加，也是有他的私心的，拉中國進來是想中美聯手鉗制英國在亞洲遠東地區的勢力，發展美國在亞洲的影響力。但無論如何，羅斯福的橄欖枝對中國是大有好處的。
蔣介石對於能接到羅斯福的邀請是有些意外的，畢竟，中國自鴉片戰爭以來，就一直任強國宰割，在國際上沒什麼地位，以至於，蔣介石對出席這次開羅會議並沒有做好充足的準備，並沒有很好的考慮戰後如何讓中國的利益最大化。蔣介石在奔赴開羅前在日記裡寫下了此行的方針：“餘此去與羅邱會談，應以淡薄自得無求於人為唯一方針，總使不辱其身也”。他後來又把此行總結為“無所予無所求”的6字方針。
蔣介石抱定了此行不卑不亢無予無求的想法，卻沒有料到天上也有掉餡餅的事情。1943年11月23日晚上，羅斯福在住所舉行晚宴，晚宴上，蔣介石和羅斯福有過一番深入交流，開始還是聊著美方的援助，中國如何更好的抗戰及東南亞的戰勢問題，聊著聊著，羅斯福突然問蔣介石：“琉球是否在戰後交由中國管理？”突遭羅斯福如此一問，蔣介石有些措手不及。對於日戰領土，他此先只想到收回滿洲和臺灣，至於琉球，他早當作是日本的領土，他並沒有想到如何去分割日本，更沒有想到，美國會主動把琉球歸還給中國。羅斯福還問起蔣介石對越南及泰國有什麼打算。
這個時候的羅斯福完全是想把中國當作最好的盟友，認為中國沒有太大的野心，想把日本佔領的區域劃歸給中國管理，把中國扶持起來，在遠東有中國這麼一個盟友可以分別抑制英國和蘇聯。
但這時的蔣介石根本就沒有為戰後如何構築中國的地緣政治有什麼規劃，對羅斯福的連番示好，他猶豫了，想了半晌才道：“琉球可由國際機構委託中美共管”。對於琉球的問題，蔣介石事後在日記裡是這樣寫的：“此由余提議，一以安美國之心，二以琉球在甲午以前已屬日本，三以此區由美國共管比為我專有為安也。”
羅斯福見蔣介石對接管琉球反應冷淡，也就沒有再提起此事。這也使中國失去了一次收回琉球的最好機會。這次與羅斯福的交談，蔣介石自認為收穫滿滿，因為羅斯福允諾，美國將為中國武裝90個師，還答應明年為中國提供10億美元的貸款。美國能如此慷慨，自然讓蔣介石喜出望外。第二天，心情不錯的蔣介石帶著宋美齡意興盎然的的遊覽了開羅的名勝古蹟，兩人還手拉著手秀了把恩愛。根本沒把琉球當回事。
11月24日，羅斯福的特別助理霍普金斯初步擬定好了《開羅宣言》的草案，交給中方過目。當時代替宋子文前往開羅的是精通法學的中國國民政府國防最高委員會秘書長的王寵惠，由他代表中方起草《開羅宣言》。霍普金斯在草案裡明確提出被日本竊取的中國領土，例如滿洲和臺灣應該理所當然的歸還中國。這一條本就是中國最為看中的，蔣介石看到這一條後非常滿意，囑咐王寵惠就按照美方的草案進行翻譯，一個字都不必改。但隨行的楊宣誠看到底稿，發現少了澎湖兩個字，對王寵惠說，應該把澎湖群島寫上去。他這一提醒驚醒了王寵惠。趕緊找到霍普金斯，美方同意加上了澎湖。在《開羅宣言》的原稿件上還可以看出，添加澎湖的字跡。幸好糾正的快，不然，澎湖群島又會成為法理問題。
中美商定好的《開羅宣言》在交英國過目時，英國卻提出了修改意見，特別是針對中國收復日本佔領的領土這一條，英國要求更改為當然必須由日本放棄。英國人的這個修改意見讓中美都不滿意，王寵惠據理力爭，要求必須在草案裡表述明確，中國理所當然的收回被日本竊取的領土。王寵惠的要求得到美方的支持。最後，避免被孤立的英國不得不作出讓步，對原稿未加任何修改就通過了。在隨後的德黑蘭會議時，斯大林對《開羅宣言》的內容表示同意後，這份《開羅宣言》才正式發佈。
