1943年11月在开罗举行的三巨头会晤，可以说是蒋介石个人政治生涯的鼎峰，这是蒋介石第一次参加如此高规格的国际会议，也是中国第一次以大国身份参加国际会议，参加此次会议，也确立了中国作为世界四强的地位。
中国能参加开罗会议，不得不说是美国总统罗斯福居功至伟，最开始，丘吉尔是反对蒋介石参加的。在丘吉尔的计划里，只是把开罗会议当作是随后在德黑兰举行英美苏三巨头会晤前的一次英美两国的内部会晤，商谈如何对付斯大林。因为罗斯福一再坚持力邀蒋介石参加此次会议，最后才促成了中美英的三国会晤。罗斯福之所以一再坚持中国参加，也是有他的私心的，拉中国进来是想中美联手钳制英国在亚洲远东地区的势力，发展美国在亚洲的影响力。但无论如何，罗斯福的橄榄枝对中国是大有好处的。
蒋介石对于能接到罗斯福的邀请是有些意外的，毕竟，中国自鸦片战争以来，就一直任强国宰割，在国际上没什么地位，以至于，蒋介石对出席这次开罗会议并没有做好充足的准备，并没有很好的考虑战后如何让中国的利益最大化。蒋介石在奔赴开罗前在日记里写下了此行的方针：“余此去与罗邱会谈，应以淡薄自得无求于人为唯一方针，总使不辱其身也”。他后来又把此行总结为“无所予无所求”的6字方针。
蒋介石抱定了此行不卑不亢无予无求的想法，却没有料到天上也有掉馅饼的事情。1943年11月23日晚上，罗斯福在住所举行晚宴，晚宴上，蒋介石和罗斯福有过一番深入交流，开始还是聊着美方的援助，中国如何更好的抗战及东南亚的战势问题，聊着聊着，罗斯福突然问蒋介石：“琉球是否在战后交由中国管理？”突遭罗斯福如此一问，蒋介石有些措手不及。对于日战领土，他此先只想到收回满洲和台湾，至于琉球，他早当作是日本的领土，他并没有想到如何去分割日本，更没有想到，美国会主动把琉球归还给中国。罗斯福还问起蒋介石对越南及泰国有什么打算。
这个时候的罗斯福完全是想把中国当作最好的盟友，认为中国没有太大的野心，想把日本占领的区域划归给中国管理，把中国扶持起来，在远东有中国这么一个盟友可以分别抑制英国和苏联。
但这时的蒋介石根本就没有为战后如何构筑中国的地缘政治有什么规划，对罗斯福的连番示好，他犹豫了，想了半晌才道：“琉球可由国际机构委托中美共管”。对于琉球的问题，蒋介石事后在日记里是这样写的：“此由余提议，一以安美国之心，二以琉球在甲午以前已属日本，三以此区由美国共管比为我专有为安也。”
罗斯福见蒋介石对接管琉球反应冷淡，也就没有再提起此事。这也使中国失去了一次收回琉球的最好机会。这次与罗斯福的交谈，蒋介石自认为收获满满，因为罗斯福允诺，美国将为中国武装90个师，还答应明年为中国提供10亿美元的贷款。美国能如此慷慨，自然让蒋介石喜出望外。第二天，心情不错的蒋介石带着宋美龄意兴盎然的的游览了开罗的名胜古迹，两人还手拉着手秀了把恩爱。根本没把琉球当回事。
11月24日，罗斯福的特别助理霍普金斯初步拟定好了《开罗宣言》的草案，交给中方过目。当时代替宋子文前往开罗的是精通法学的中国国民政府国防最高委员会秘书长的王宠惠，由他代表中方起草《开罗宣言》。霍普金斯在草案里明确提出被日本窃取的中国领土，例如满洲和台湾应该理所当然的归还中国。这一条本就是中国最为看中的，蒋介石看到这一条后非常满意，嘱咐王宠惠就按照美方的草案进行翻译，一个字都不必改。但随行的杨宣诚看到底稿，发现少了澎湖两个字，对王宠惠说，应该把澎湖群岛写上去。他这一提醒惊醒了王宠惠。赶紧找到霍普金斯，美方同意加上了澎湖。在《开罗宣言》的原稿件上还可以看出，添加澎湖的字迹。幸好纠正的快，不然，澎湖群岛又会成为法理问题。
中美商定好的《开罗宣言》在交英国过目时，英国却提出了修改意见，特别是针对中国收复日本占领的领土这一条，英国要求更改为当然必须由日本放弃。英国人的这个修改意见让中美都不满意，王宠惠据理力争，要求必须在草案里表述明确，中国理所当然的收回被日本窃取的领土。王宠惠的要求得到美方的支持。最后，避免被孤立的英国不得不作出让步，对原稿未加任何修改就通过了。在随后的德黑兰会议时，斯大林对《开罗宣言》的内容表示同意后，这份《开罗宣言》才正式发布。
