胰腺癌，過去二十年間，臨床進展緩慢，5年生存率8%，即便是在免疫治療、靶向治療盛行的今天，生存率也未有提高。
雖然，目前有PARP抑制劑被開發出來用以對抗癌王，但僅有5%~8%的病人會攜帶BRCA突變，獲益人群較少。
隔壁的肺癌5年生存率已經走上了5G發展快線，而胰腺癌還在2G慢爬......
好在，我們的科學家們並沒有妥協。
這個四月，國際最頂尖的3家科研期刊——《科學》（Science）、《自然》（Nature）、《細胞》（Cell）連續發文，攻克癌王，科學家是認真的。
細胞自噬：摸清胰腺癌逃避免疫系統追殺的“詭計”
胰腺癌不是免疫治療能夠輕鬆攻克的，已經被行業認同。目前市面上的各種免疫檢查點抑制劑見胰腺癌都繞道走。
經過多年的基礎研究，科學家已經發現胰腺癌通過增加自噬作用滿足代謝需求，並且能夠以此抵禦靶向治療。
而4月22日在線發表在《自然》的研究驚奇地發現，自噬作用居然還能幫助胰腺癌細胞進行免疫逃逸。這也能解釋為什麼免疫治療胰腺癌有障礙。
簡單說來，癌細胞表面有一種被稱為MHC-I的蛋白，這個蛋白類似於“身份證”，方便免疫細胞識別。而胰腺癌細胞可以通過自噬 “吃”掉表面的MHC-I，隱藏自己的身份，從而躲避了免疫細胞的“追殺”。這讓我們不得不感嘆癌細胞的狡猾。
既然發現了胰腺癌細胞的小把戲，科學家自然不會放過針對它的機會。通過抑制自噬作用不讓癌細胞“吃”不就好了嗎。
在研究細胞自噬的過程中，科學家常常用一種藥物——氯喹！沒錯就是最近“川普”帶貨的“新冠神藥”。（實際上是一種常用的抗瘧藥）
在小鼠胰腺癌模型中，氯喹能抑制自噬作用，進一步聯合免疫檢查點阻斷療法（PD-1/CTLA-4），結果表明氯喹能夠顯著增強PD-1/CTLA-4抗體治療的效果（圖1）。
圖1. 氯喹顯著提高PD-1/CTLA-4抗體在胰腺癌治療中的效果
需要指出的是，氯喹是一種老藥，價格便宜，如果後續能在人體臨床中證實可增強免疫治療效果，對於患者來說是一個天大的好事。
顯著控制胰腺癌生長：“餓死”胰腺癌細胞的關鍵機制
在胰腺癌中，超過90%都是胰腺導管腺癌，而這其中97.7%的患者都攜帶KRAS突變。
而KRAS突變，能使癌細胞產生無限的增殖能力。所以，說KRAS是胰腺癌的罪魁禍首都不為過。
迄今為止，為了攻克KRAS突變，科學家們想了無數的辦法，直接的，間接的方法多以失敗告終，或效果甚微。
以至於，KRAS被科學家戲稱“不可成靶”基因。
路是死的，人是活的。最近，科學家發現了攻克KRAS的新辦法。
科學家發現，KRAS蛋白突變會導致細胞內一種有細胞毒性的脂類活性氧化物的積累，從而使細胞發生“鐵死亡”。
奇怪的是，KRAS突變的胰腺癌細胞沒發生“鐵死亡”？為何？
4月3日發表在《科學》雜誌上的研究回答了這個疑問。研究發現胰腺癌細胞可通過增加一種還原性很高的氨基酸——半胱氨酸的攝入來“解毒”，從而避免發生“鐵死亡”。
既然如此，我們能不能通過降低半胱氨酸的攝入來“餓死”胰腺癌細胞呢？
科學家找到了Cyst(e)inase，它是一個改造的可以降解半胱氨酸的酶，作為藥物對胰腺癌小鼠進行治療能夠有效減緩小鼠胰腺癌的生長，同時Cyst(e)inase也能夠殺死人的胰腺癌細胞（圖2）。
雖然尚不清楚半胱氨酸降解是否也能在胰腺癌患者體內誘導癌細胞的“鐵死亡”，但Cyst(e)inase治療代謝異常的胱氨酸尿症的臨床發展將很快回答這個問題。
圖2. Cyst(e)inase能夠降低小鼠胰腺癌生長（上）和殺死人胰腺癌細胞（下）
誘發胰腺癌“衰老”，打破血管屏障直擊核心
胰腺癌難治的另一個因素是，KRAS突變會導致腫瘤內的纖維組織增生，進而引起血管減少，加上“血胰屏障”本身，非常容易導致各種藥物耐藥。
簡而言之就是胰腺癌很“結實”，化療藥和免疫細胞無法進入腫瘤內發揮治療效果。
4月16日發表在《細胞》的研究發現在胰腺癌小鼠模型中，聯用MEK抑制劑（曲美替尼）與CDK4/6抑制劑（帕博西尼）可誘導胰腺癌細胞的衰老，進而促進血管重塑並“打破”化療藥物和T淋巴細胞進入胰腺癌的“屏障”。
研究者發現在化療或者PD-1抗體治療前先進行兩週的曲美替尼和帕博西尼的治療能夠顯著地幫助化療藥物和T細胞進入小鼠胰腺癌內，而原本幾乎無效的化療和PD-1抗體治療也有了極為可觀的治療效果（圖3）。
圖3. 曲美替尼和帕博西尼幫助化療藥物（上右）和T淋巴細胞（下右）進入胰腺癌，並增強化療（上左）和PD-1抗體療法（下左）的療效
這三項研究分別從不同的角度探索攻克癌王的方法，並且在小鼠模型中獲得了一定的支持數據。更重要的是，涉及的藥物都是市面上已經存在的藥品，這對下一步進行胰腺癌患者的臨床治療研究十分有利。
我們也希望這些研究能夠迅速推進，早日為人類戰勝“癌症之王”。
參考文獻：
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[3]. Yamamoto, K. etal. Autophagy promotes immune evasion of pancreatic cancer by degrading MHC-I.Nature, doi:10.1038/s41586-020-2229-5 (2020).
封面圖截取自：Nature
