一丨卡瑞利珠簡介
作為國內醫藥研發的龍頭企業，恆瑞有著大量的研發管線。其中最值得一提的是在2019年獲批生產的卡瑞麗珠單抗。近期公司發佈2020年三季報。其中，創新藥放量拉動增長，主要是隨著醫院客流量逐步恢復正常，公司的銷售工作隨之正常開展，且部分創新藥產品強勁放量拉動業績增長。卡瑞利珠單抗2020Q2在樣本醫院PD-1/L1類抗體的市佔率已達到32%，佔據市場份額首位，預計2020全年有望實現銷售收入超40億元，若該產品能談判進入國家醫保目錄，則將進一步拉動產品放量。
卡瑞利珠單抗（艾瑞卡®）是恆瑞醫藥自主研發並具有知識產權的人源化PD-1單克隆抗體，已於2019年5月獲批上市。卡瑞利珠單抗是人源化抗PD-1單克隆抗體，可與人PD-1受體結合並阻斷PD-1/PD-L1通路，恢復機體的抗腫瘤免疫力，從而形成癌症免疫治療基礎。目前艾瑞卡已有4個適應症獲批，包括：1）用於至少經過二線系統化療的復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤患者的治療；2）用於既往接受過標準系統性治療（索拉非尼和/或以奧沙利鉑為主的系統化療）後疾病進展或不耐受的晚期肝細胞癌患者的治療；3）聯合培美曲塞和卡鉑用於表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的、不可手術切除的局部晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌的一線治療；4）用於既往接受過一線標準化療後疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性食管鱗癌患者的治療。新適應症鼻咽癌的上市申請已遞交。據恆瑞醫藥8月14日發佈的公告顯示，艾瑞卡聯合順鉑和吉西他濱一線治療局部復發或遠處轉移鼻咽癌患者，較順鉑加吉西他濱的標準一線治療，可顯著延長患者的無進展生存期。與此同時，恆瑞醫藥還在開發艾瑞卡針對泌尿系統腫瘤、婦科腫瘤、晚期實體瘤等多種適應症。截至目前，恆瑞醫藥對卡瑞利珠單抗已累計投入研發費用約為11.18億元。
二丨癌症為什麼難以對付？
根據世界衛生組織（WHO）的2月最新的《2020年世界癌症報告》，在未來的二十年中，全世界的癌症病例數可能會增加60％。在中低收入國家中，增幅可能高達81％。全球每年有六分之一的人死於癌症，癌症負擔（Cancer Burden）在增加。2018年，全世界約有960萬人死於癌症。該報告還分析了中國癌症病例的變化和特點作為世界上人口最多的國家，中國佔新增癌症病例的23％以上，其中約50%的新病例來自肝癌、食管癌、和胃癌；死亡人數約佔全球的30％。
第一個原因是因為癌症的異質性。癌症不是由完全一樣的癌細胞組成的，一個患者的癌症病灶裡面包含很多的癌細胞群，每一種癌細胞群對藥物的耐受性都不一樣。有的藥物殺死了某一些癌細胞，但是沒有任何藥物可以徹底地把所有的癌細胞都殺死。如果癌症發生了轉移，則原發病灶和轉移病灶的基因突變又會出現差異。這就使得不管我們使用什麼治療手段，目前為止，都很難徹底把患者身體的所有癌細胞都殺滅乾淨，這是癌症治癒的第一個難點。
第二個原因是多樣性。癌症不是單一疾病，而是幾千幾萬種疾病的組合。世界上沒有完全一樣的兩片樹葉，世界上也沒有兩個完全一樣的癌症。比如肺癌，這是在中國癌症中新任第一殺手，30年來發病率增加465％。中國現在每年近60萬肺癌病人，美國也有16萬。肺癌簡單按照病理學分類，分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌。那是不是肺癌就這兩種呢？不是的。我們知道，癌症是由於基因突變造成的，而每一個癌症裡的突變基因數目不止一個，千差萬別。最近一項系統性基因測序研究表明，肺癌病人平均每人突變數目接近5千個。這麼多的變量隨機組合，導致每個病人都有點不同。中國這60多萬肺癌病人，其實更像60萬種不同的疾病。
第三個原因，癌症針對老年人。下表展示了不同年齡階段男子和女子的罹患癌症的概率。我們可以看到隨著年齡增加，癌症的概率大幅度增加。老年人免疫力較低，並且往往伴有其他基礎疾病，給治療帶來更大困難。
龐大的老年人基數，放大了癌症對社會的挑戰。國家統計局2019年9月發佈報告指出，中國人口正在加速老齡化。2000年，我國65歲及以上人口比重達到7.0%，0—14歲人口比重為22.9%，老年型年齡結構初步形成，中國開始步入老齡化社會。2018年，我國65歲及以上人口比重達到11.9%，0—14歲人口占比降至16.9%，人口老齡化程度持續加深。我國人口年齡結構從成年型進入老年型僅用了18年左右的時間。某些機構預測，2020年中國65歲及以上的老年人約有1.8億，約佔總人口的13%；2025年“十四五”規劃完成時，65歲及以上的老年人將超過2.1億，佔總人口數的約15%；2035年和2050年時，中國65歲及以上的老年人將達到3.1億和接近3.8億，佔總人口比例則分別達到 22.3%和27.9%。如果以60歲及以上作為劃定老年人口的標準，中國的老年人口數量將會更多，到2050年時將有接近5億老年人。在中國，儘管一些癌症的預防、診斷、以及治療已經取得了顯著成效，同時中國人的健康及疾病防範意識比之前更高，但仍然存在癌症負擔極其沉重、癌症的複雜性、以及醫療衛生資源分配不平衡等問題。
三丨免疫療法
在免疫治療方法出來之前。癌症主要治療方法有手術、放療和化療這三種。他們分別的特點如下：
手術：作為常見局部治療方法，針對早期腫瘤單純手術治療，可以實現根治。臨床數據上，45%惡性腫瘤患者5年生存率中，單靠手術治癒佔22%。當然，手術治療也會遇到無法完整切除腫瘤，深部位重要器官的腫瘤切除手術風險較大。
放射治療：單從5年生存率，放療根治早期腫瘤治癒率與手術治療相當，以保存患者重要器官功能、機體完整為出發點。臨床數據上，45%的惡性腫瘤患者5年生存率，單靠放療治癒佔18%。放療可以彌補手術治療的不足，尤其是保存器官功能前提下，實現根治。以立體定向放射外科、影像引導適形調強放療等國內先進技術，當然，放療也有自身侷限，就是放療後副作用較大。
化學治療：化療作用是，抑制腫瘤細胞生長或殺傷癌細胞，並對體內正常細胞繁殖產生一定毒性，特別是骨髓造血細胞與胃黏膜上皮細胞的損傷，最為嚴重。
作為增強人體抗腫瘤細胞免疫水平，或增強特異性阻斷腫瘤細胞靈敏度，生物治療通過生物製劑或細胞製品對機體免疫功能調節，給殺滅癌細胞提供了新的思路。包括了腫瘤分子靶向治療、腫瘤幹細胞相關治療、腫瘤免疫治療、腫瘤基因治療等。其中隨著CTLA4，PD-1相關藥物上市，腫瘤免疫治療是近年來的熱點，代表了癌症治療的先進方向。
免疫系統在保護我們免受疾病侵襲、清除人體自身不健康細胞和病態細胞方面起著重要作用。免疫系統的 T 細胞能夠協調包括固有和適應性應答在內的協調免疫應答，從而選擇性地識別和殺死病原體或不健康細胞（包括癌細胞）。
有了多個檢查點，可確保免疫系統細胞在免疫應答（稱為自體免疫反應）過程中不會錯誤地破壞健康細胞。癌細胞可以利用這些免疫檢查點來逃避免疫檢測和清除。利用單克隆抗體阻斷包括 PD-1、PD-L1 和 CTLA-4 在內的免疫檢查點蛋白後，免疫系統可以讓癌症失去抵抗免疫應答的能力，並刺激人體自身的機制有效抗癌。
上圖展示了PD-1/PD-L1通路對T細胞的影響。PD-1（程序性細胞死亡-1）受體在活化的T細胞表面表達。它的配體，即 PD-L1 和 PD-L2，會在樹突狀細胞或巨噬細胞的表面表達。PD-1 和 PD-L1/PD-L2 屬於免疫檢查點蛋白家族，這些蛋白充當共抑制因子，可以抑制或限制 T細胞應答的發展。PD-1/PD-L1 相互作用可確保僅在適當的時間激活免疫系統，以便將慢性自體免疫炎症的可能性降至最低。正常情況下，免疫系統會執行一系列可以導致抗癌免疫應答和癌細胞死亡的步驟，稱為腫瘤免疫循環。單克隆抗體的作用就是避免癌症細胞利用PD-1/PD-L1通道來抑制T細胞，從而激活人體對抗腫瘤細胞的能力。
雖然利用單克隆抗體阻斷免疫檢查點在癌症治療中效果顯著，但並非所有患者對單一療法都有反應。因此，為了增強並擴大免疫檢查點抑制的抗腫瘤活性，可以聯合使用具有協同作用機制的藥物。舉個這方面的例子，PD-1/PD-L1 抑制作用阻斷與補充檢查點抑制劑 CTLA-4 的聯合使用在黑色素瘤和非小細胞肺癌的治療中取得成功。
四丨恆瑞創新性的PD-1藥物研究
國內製藥龍頭企業恆瑞醫藥研發的PD1抗體卡瑞利珠單抗（研發代號SHR-1210）在臨床研究方面佈局豐富。2014年12月，恆瑞向國家食藥監總局提交注射用 SHR-1210臨床註冊申請並獲受理。2016年2月，注射用 SHR-1210獲得國家食品藥品監督管理總局同意進行臨床試驗，同年11月，獲批進行II、III期臨床試驗。據悉，SHR-1210是通過雜交瘤方法，經過300多塊96孔板初篩，3輪亞克隆，從1400多個克隆和100多個純化抗體中篩選得到的人源化的抗人PD-1的單克隆抗體。多種篩選試驗顯示SHR-1210能夠高親和力，高特異性地與功能型人源PD-1相結合，並且能夠在蛋白和細胞兩個層面高效阻斷PD-1與其配體PD-L1或PD-L2的結合。SHR-1210高效激活人免疫細胞的能力在多種形式的體外功能實驗中得到確認。在人源PD1轉基因小鼠腫瘤模型中，SHR-1210有效抑制結腸癌和黑色素瘤的生長，具有顯著抑瘤率。晶體結構表徵分析顯示SHR-1210與人PD1的結合表位與同類產品有所區別，奠定了其具有自主知識產權的基礎。SHR-1210的研發過程使用了成熟的抗體發現技術，嚴謹的篩選策略，穩健的體內外檢測方法，使得SHR-1210具備了優秀治療性抗體的性質。
從目前已公佈的研究數據來看，SHR-1210治療有效率與同類產品不相上下。2019年2月，中國臨床腫瘤學會肺癌專家委員會主任委員、上海同濟大學醫學院附屬上海市肺科醫院周彩存教授團隊，在美國癌症研究協會（AACR）旗下期刊Cancer Immunology Research發表了動物模型最新研究成果，闡明瞭SHR-1210聯合阿帕替尼用於非小細胞肺癌治療協同增效的原理。研究結果顯示，採用低於標準治療劑量的阿帕替尼治療，可在一定時間後誘導瘤內異常血管正常化，改善缺氧，並重塑腫瘤免疫抑制性的微環境，使之傾向於免疫支持的表型，因此，提供試驗依據，支持兩藥聯用。周彩存教授團隊發表於2018 ASCO會議上的另外一項SHR-1210聯合阿帕替尼治療肺癌臨床研究，結果顯示（N=27），二線及二線後患者的ORR達41.2%，疾病控制率達94.1%。以臨床數據進一步說明了SHR-1210聯合阿帕替尼具有協同增效的效果。
卡瑞麗珠單抗的一大特色在於，在中國面臨獨特挑戰的癌種肝癌和鼻咽癌中取得了突破性的治療效果。由於我國原發性肝癌的發病率居全球第一，且與歐美人群的肝癌存在著高度異質性，需要國人自己的研究數據來證明療效和指導治療。秦叔逵和任正剛教授牽頭的SHR-1210用於二線及二線以上治療晚期肝細胞癌(HCC)患者的全國多中心II期研究結果，已在2018年10月歐洲腫瘤內科學會年會(ESMO)上作為“最新突破性進展專場”公佈，ORR達13.8%，6個月總生存(OS)率為74.7%，足以媲美國際上同類PD-1單抗，且安全性優良。這也是全球規模最大的PD-1單抗用於二線及二線以上治療HCC的研究，併入選第7屆CSCO-CMT“中國臨床腫瘤學年度進展評選”最具代表性研究。
SHR-1210治療鼻咽癌的兩項I期研究，分別探索了卡瑞利珠單抗作為復發或轉移性鼻咽癌患者二線治療，以及聯合化療一線治療的療效和安全性。卡瑞利珠單抗二線治療鼻咽癌，ORR達到34%；而聯合化療方案一線治療鼻咽癌，ORR可達91%，疾病控制率達100%，療效極佳。該研究成果已經發表在《柳葉刀腫瘤》雜誌上，是世界首次報道 PD-1 單抗與化療聯合作為鼻咽癌一線治療的研究。這也是國產免疫治療藥物的臨床研究率先刊登於國際頂級腫瘤學雜誌上，充分表明我國自主研發的 PD-1 單抗已經得到國際認可。
除了單獨用藥，國內外學者和多家制藥企業，都在積極探索PD-1/PD-L1抑制劑聯合治療的方案，希望能夠取得更好的治療效果。恆瑞醫藥也在利用自身產品和管線豐富的優勢，開展了多項SHR-1210聯合化療以及SHR-1210聯合抗血管生成靶向新藥阿帕替尼的臨床研究，取得了顯著的進展。2018年底，美國FDA和中國NMPA已經批准”SHR-1210聯合阿帕替尼用於晚期肝癌一線治療的全球多中心III期研究”，挑戰國際標準治療方案，有望推動民族創新真正走向國際市場。
五丨創新藥打開利潤空間——關注創新藥
卡瑞利珠單抗目前銷售情況良好。2020Q2在樣本醫院PD-1/L1類抗體的市佔率已達到32%，佔據市場份額首位，2020全年有望實現銷售收入超40億元。根據預測，10年之後，PD-1整體市場規模在550億左右。考慮到卡瑞麗珠較好的臨床效果、恆瑞強大的銷售能力和品牌口碑，預計恆瑞銷130億卡瑞麗珠的銷售預計穩定應在在150-200億，為恆瑞帶來穩定的現金流。恆瑞的卡瑞麗珠單抗是國產創新藥成功的典型範例。
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