日前，在國際肝臟病學排名第一的雜誌Journal of Hepatology（IF 18.946）上，正式刊出了上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院感染科項曉剛和謝青教授團隊與NIH高斌教授團隊合作的最新研究成果，題為“Interleukin-22 ameliorates acute-on-chronic liver failure by reprogramming impaired regeneration pathways in mice”。
該研究首次在國際上構建了一種最接近慢加急性肝衰竭臨床特徵的小鼠模型，解決了慢加急性肝衰竭領域內一直缺乏有效小鼠疾病模型開展機制研究和新藥開發的困境。研究團隊首次發現肝內STAT1/STAT3激活失衡影響肝再生是慢加急性肝衰竭病程進展的重要機制，並以此小鼠模型首次證實通過干預肝內STAT1/STAT3激活失衡可以改善慢加急性肝衰竭小鼠的預後，發現通過新型細胞因子白介素22（IL-22）可以調控肝內STAT1/STAT3激活失衡，從而阻斷慢加急性肝衰竭的病程進展，該研究成果為慢加急性肝衰竭患者的臨床治療提供了令人振奮的免疫治療新策略，推動該方案的臨床研究將會為我國廣大的慢性肝病人群帶來更多的康復希望。
Journal of Hepatology副主編Frank Tacke教授以“揭開幽靈的偽裝--肝再生在慢加急性肝衰竭中的作用”為題撰寫編輯評論，同期刊發，高度評價了慢加急性肝衰竭小鼠模型構建成功的意義和價值，指出該研究為在慢加急性肝衰竭領域內理解和探尋潛在針對肝再生的治療靶點向前邁出了重要一步。
慢加急性肝衰竭（Acute-on-chronic liver failure，ACLF）是一類在慢性肝病基礎上發生的以急性肝功能失代償、肝外器官損傷和短期高死亡率為主要臨床特徵的嚴重臨床綜合徵。我國慢性肝病人口基數大，其中慢性乙肝患者的總人數達3000萬，慢加急性肝衰竭是我國肝衰竭的主要類型，臨床資料顯示，在住院的肝硬化人群中慢加急性肝衰竭的發病率為24-40%，其病情兇險，併發症多，缺乏肝再生藥物，治療困難，死亡率極高，發病以青壯年男性為主，且呈逐年上升趨勢，防治形勢相當嚴峻，疾病負擔極其沉重，嚴重影響我國人民的生命健康和社會經濟發展。
但是，目前臨床上有關慢加急性肝衰竭的治療仍無突破性進展，內科綜合治療和人工肝治療都不能有效快速阻斷病程進展和降低死亡率，外科肝移植治療因供體缺乏、費用昂貴、免疫排斥以及長期免疫抑制劑的使用等因素而無法廣泛應用。基礎研究中，因為缺乏理想的慢加急性肝衰竭小動物模型，極大地限制了慢加急性肝衰竭發病機制的研究和後續臨床干預靶點的篩選。
謝青教授團隊與NIH高斌教授團隊合作的這項研究，在危重型肝衰竭領域，獨創慢加急性肝衰竭“三階段造模法”，在國際上首次建立了一種最接近患者臨床特徵的慢加急性肝衰竭小鼠模型，成功實現了在小鼠模型中完整模擬大多數慢加急性肝衰竭患者的核心病程，並且該模型也能很好地模擬慢加急性肝衰竭病程中出現的肝外器官損傷如腎功能損傷和多器官功能衰竭，具有合適的生存週期用於干預研究。而且該模型造模方法能夠很好地標準化，取材容易，簡便快速，易於推廣，為慢加急性肝衰竭的相關機制研究和新治療靶點篩選提供了可靠的平臺。
該文第一作者，瑞金醫院感染科副研究員項曉剛表示，根據目前慢加急性肝衰竭的發病特徵，一般將大多數慢加急性肝衰竭患者的核心病程分為三個階段：長期慢性肝損傷，急性肝損傷以及細菌感染導致的系統性炎症反應及肝外器官損傷。現有的動物模型不能完整有效地模擬慢加急性肝衰竭核心病程的三個階段，因為理想的慢加急性肝衰竭模型必須在同一個小鼠模型中實現這三個階段的病程，有肝衰竭表現，同時有肝外器官損傷如腎功能損傷和多器官功能衰竭，有短期高死亡率，有合適的生存週期用於干預研究，因此模型建立的每一個環節都充滿了挑戰。為了實現這一突破，從研究開始到實驗完成，共計使用了超過1300只小鼠。
近十年來，項曉剛和謝青教授團隊一直在危重型病毒性肝炎的機制及診治方向開展系統研究，重點探索宿主免疫微環境影響肝臟損傷後再生與修復的機制，探尋合適干預靶點，通過對免疫細胞及細胞因子與肝臟損傷的深入研究，發現IL-22可以在各種病因引起的嚴重肝損傷時促進肝臟損傷修復的作用，並通過臨床結合基礎一步步明確IL-22在肝臟疾病中的作用。通過新創建的小鼠模型發現肝內STAT1/STAT3激活失衡影響肝再生是慢加急性肝衰竭病程進展的重要機制，並證實細胞因子IL-22治療通過調控STAT1/STAT3失衡可以改善慢加急性肝衰竭小鼠的預後，為危重症肝炎及肝衰竭的臨床治療提供了新策略和實驗依據，也為開展和評價IL-22作為一種新型免疫治療在慢加急性肝衰竭患者中治療價值的臨床研究提供了詳實的實驗依據，對推動IL-22從實驗室到病床旁的轉化研究具有重要意義，為慢加急性肝衰竭患者帶來希望。
感染科供稿
