氮杂芳烃是药物分子中常见的结构单元之一，截至2014年，超过84%FDA批准的药物分子中含有至少一个氮原子，其中60%含有氮杂环。嘧啶在核酸以及数百种生物活性分子中广泛存在（图1）。在过去几十年中，嘧啶的官能化反应取得了重大的进展，其中一种代表性的方法便是Minisci反应，反应通过亲核性自由基进攻活化的缺电子杂环。随着近年来自由基化学的再度兴起，人们可以通过光氧化还原或电化学催化选择性地得到各种目标自由基前体，对复杂分子的构建具有十分重要的意义。
图1. 带有嘧啶结构的生物活性分子。图片来源：Chem. Sci.
由于Minisci反应需要使用强氧化剂，并在加热条件下进行，传统Minisci反应的区域选择性和官能团兼容性均不够理想。将光氧化还原催化与Minisci反应结合可以使反应条件更加温和，也显著提高了其反应效率。然而，酸性体系仍旧限制了官能团兼容性，为发展复杂底物的后期官能化带来阻碍。为此，人们做出诸多努力来解决这一难题，如预官能化杂芳烃的均裂芳香取代（HAS）反应。MacMillan等人利用α-氨基烷基前体产生氯代杂芳烃化合物发生HAS的亲核自由基。尽管各种杂芳烃都可以用作合适的偶联体，但多氯代杂芳烃化合物参与反应时选择性较差。Kamijo等人又发展了一种新的策略，反应以二苯甲酮作为光敏剂，从α-烷氧基烷烃或α-氨基烷烃出发形成相应的自由基，能在氯代杂芳烃共存的条件下实现杂芳基砜的选择性烷基化，但必须通过紫外线来激发二苯甲酮。这两项研究中自由基仅限于稳定的α-烷氧基烷基或α-氨基烷基自由基。宾夕法尼亚大学
图2. 研究背景及本文的工作。图片来源：Chem. Sci.
反应经历如下单电子转移（SET）过程，从自由基前体出发生成烷基自由基，随后自由基可与杂芳基砜结合，消除亚磺酸根负离子并重新芳构化，同时通过氧化还原性光催化剂完成催化循环。烷基双（邻苯二酚）硅酸酯具有较低的氧化电位（Ered = +0.4-0.7 V vs SCE），因为作者将其选作自由基前体进行研究。当使用[Ru(bpy)3][PF6]2作为光敏剂，其光激发态可对底物充分氧化（Ered = +0.77 V vs SCE），
图3. 反应条件的优化。图片来源：Chem. Sci.
有了最佳的反应条件，作者对底物的适用范围进行了考察。各种烷基硅酸酯都可用于杂芳基砜的烷基化。二级（3a，3b）和一级烷基（3c，3e-h）自由基类底物都能取得中等到良好的产率。不同的官能团，例如烯烃（3d）、酯（3e）、全氟醚（3f，3j和3m）和烷基氯（3i）都可以与体系兼容。未保护的仲胺也能与反应兼容，并取得了良好的产率（3g），这是以往报道的Minisci类型的反应无法实现的。富电子的吡咯基团（3h
图4. 杂芳烃与硅酸酯的烷基化反应。图片来源：Chem. Sci.
作者想到烷基修饰的1,4-二氢吡啶（DHP）具有更高的氧化电位（约+ 1.05 V vs SCE）和更好的稳定性，可能成为解决底物适用性问题的有效方法。研究发现，使用烷基DHP参与反应时产率略有下降，但可以使用廉价的有机光催化剂4CzIPN参与催化过程。此外，烷基DHP可从更为廉价丰富的烷基醛、伯醇等化学品衍生得到，从结构多样性的角度来看，这种转变更具有实用性。在最佳条件下，使用环己基DHP（5a）能以比相应的硅酸酯（3a）以稍高的产率分离得到所需产物。作者继续考察了不同DHP的适用范围（图5）。相应产物的产率普遍提高，转化率从34%到87%不等。体系与烯烃（5c-e）可以兼容，各种含氮或含氧的饱和杂环，包括二噁烷（5i，5l-5o）、二氢和四氢吡喃（5e，5h，5k）及保护基修饰的哌啶（5g
图5. 杂芳烃和不同DHP的烷基化。图片来源：Chem. Sci.
为了进一步证明该方法的实用性，作者将一种衍生自糖类的DHP成功应用于这一转化，反应不仅能以良好的收率获得目标产物5p，而且取得了良好的选择性（dr > 20：1），这也是以往的Minisci型转化不能实现的，在药物发现中具有重要的价值（图6）。
图6. 糖类DHP的杂芳基烷基化。图片来源：Chem. Sci.
作者还设计了以下实验证实反应的机理。对照实验表明光和光催化剂十分必要。Stern-Volmer荧光淬灭研究表明，4,6-二氯-2-（甲基磺酰基）嘧啶作为淬灭剂没有对4CzIPN造成明显的淬灭，而使用环己基DHP作为淬灭剂能观察到有效的动态淬灭（KSV =（9.3±0.6）×102 M-1），由此排除了光活化杂芳基砜的可能性。为了进一步证实杂芳基砜并非直接通过还原途径反应，作者对4,6-二氯-2-（甲磺酰基）嘧啶进行了循环伏安法研究。测得的电位相对于SCE为-1.68 V，表明通过氧化烷基DHP形成烷基自由基的途径反应更有利。
总结
Gary A. Molander教授课题组发展了N-杂芳基砜的选择性光氧化还原催化烷基化反应。相比于以往发展的Minisci型反应，该方法无需加入酸和氧化剂，反应体系更为温和，因而可以提高官能团的兼容性，并有望实现复杂分子的后期官能化修饰。具有挑战性的底物结构，特别是单糖和未保护的胺都可以与该反应兼容，对缩短药物分子的合成步骤、加速药物研发具有重要的参考价值。
原文
Desulfonative Photoredox Alkylation of N-Heteroaryl Sulfones-An Acid-free Approach for Substituted Heteroarene Synthesis
Zheng-Jun Wang, Shuai Zheng, Jennifer K. Matsui, Zhipeng Lu, Gary A. Molander
Chem. Sci., 2019, DOI: 10.1039/C9SC00776H
导师介绍
Gary A. Molander
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