从2003年的严重急性呼吸综合征（SARS），到2012年的中东呼吸综合征（MERS），再到2019年末的新型冠状病毒肺炎，这些由冠状病毒感染引起的呼吸系统传染病疫情，给民众健康和生命安全带来巨大威胁。下面结合文献资料，比较SARS、MERS和新冠肺炎的病理学特征。
一 严重急性呼吸综合征（SARS）
2003年，SARS全球流行，曾波及29个国家和地区。根据WHO统计，8096名感染者中有 774人死亡，病死率达9.6%。SARS发生后，国内外学者对SARS的病理学特点进行了广泛报道，发现该病以肺和免疫系统的病变最为严重。南方医科大学南方医院4例SARS逝者解剖检验的主要病理变化，可归纳为肺部病变、免疫器官损伤、全身性血管炎、全身中毒性改变及继发感染四个方面。
1. 肺部病变
肺部是SARS冠状病毒攻击的主要靶器官，表现为肺水肿、肺实变、肺出血。显微镜下肺部在早期呈脱屑性肺泡炎和渗出性病变，病变进展有广泛性肺透明膜形成，伴有严重的炎症反应及坏死，部分肺泡上皮增生融合，部分细胞胞质内含有嗜酸性病毒包涵体，肺泡腔有大量单核巨噬细胞，CD68免疫组织化学染色呈阳性。恢复期肺部呈机化性肺炎改变。电镜下可见肺泡腔内有活跃增生的肺泡Ⅱ型上皮细胞及单核巨噬细胞，胞质有群集的病毒颗粒。
2. 免疫器官损伤性变化
免疫器官是病毒攻击的另一主要靶器官。根据病变不同状态，可见脾和淋巴结充血、出血，脾萎缩、脾组织大片坏死；淋巴结高度血管扩张，淋巴小结消失，组织片状坏死，淋巴窦内单核巨噬细胞增生；其他淋巴组织灶状坏死等。
3. 全身各器官小血管炎
肺、心、肝、肾、脑、肾上腺及横纹肌间等均可发现小血管周围水肿，血管内皮细胞肿胀，部分血管壁呈纤维素样坏死，血管壁内单核巨噬细胞、淋巴细胞浸润，部分血管腔内可见纤维素样坏死及血栓形成。
4. 全身中毒反应及继发感染
主要表现为肝、肺、肾、肾上腺、心脏等重要实质器官组织有灶状坏死改变，骨髓粒细胞系统、巨核细胞系统抑制明显。
有研究提出，弥漫性肺泡损伤及炎性渗出物导致肺实变，且肺实变及免疫功能紊乱是患者死亡的重要原因。基于文献，SARS导致全身机体反应及病理学改变的机制如图1所示。
图1. SARS导致全身机体反应及病理学改变的机制。
二 中东呼吸综合征（MERS）
2012年，MERS在中东沙特地区首次爆发。MERS冠状病毒所导致的肺炎病死率比SARS更高。至2019年11月，全球2494名MERS感染者中有858人死亡，病死率高达34.4%。MERS的病理学特征可以归纳如下。
1. 弥漫性肺部病变
两篇报道均显示肺部有弥漫性渗出性肺泡损伤，肺泡间隔破坏、扩张，II型肺泡上皮细胞增生、脱落，大片状水肿液伴出血和纤维蛋白渗出，透明膜形成，部分肺泡间隔和肺泡腔见数量不等的单核-巨噬细胞及多核巨细胞，伴有支气管上皮脱落、支气管黏膜下淋巴细胞轻中度浸润。电镜下见肺细胞、巨噬细胞内见密集的穗状结构的致密圆形病毒。
2. 多器官小血管炎、淋巴细胞浸润
与SARS类似，MERS感染者在肺、气管、肾、肝、骨骼肌等器官均可见小血管或组织间隙淋巴细胞浸润，部分区域可见坏死性炎性灶。
3. 免疫器官变化
多个淋巴结中见淋巴滤泡减少、多形免疫母细胞和反应性淋巴细胞混合的小泡间增殖，脾中含有大量免疫母细胞及反应性淋巴细胞，骨髓未见异常。
三 新型冠状病毒肺炎
2019年末，新冠肺炎在武汉市首先被报道。截止3月10日，全球已有超十万例确诊病例，尽管发病人数较多，但死亡率低于SARS的9.6%和MERS的34.4%。目前对新冠肺炎病理特征的认识，主要来自于手术中切除的肺组织、器官穿刺取样和逝者遗体解剖报告。
1. 两例肺叶切除术的肺癌患者：早期病理学改变
两名因肺腺癌接受肺叶切除术的患者患有新冠肺炎，对其切除肺叶的分析代表了病变早期的病理学改变。病变早期表现出肺水肿、蛋白渗出、肺间质增厚、肺泡腔内有多核巨细胞和巨噬细胞浸润等病理学改变，且发现了疑似的病毒包涵体，但透明膜形成不明显。
2. 一例新冠肺炎逝者：重要器官穿刺取样分析
对一名新冠肺炎逝者的肺、肝、心等器官穿刺取样发现，终末期双肺弥漫性肺泡损伤伴纤维黏液样渗出物，同时右肺可见明显肺泡上皮细胞脱落、透明膜形成，表现为急性呼吸窘迫综合征，而左肺肺水肿和透明膜形成，提示早期呼吸窘迫综合征的表现。双肺均表现出以淋巴细胞为主的间质炎症细胞浸润，以及核大、两亲性粒状细胞质和突出的核仁为特征的病毒性细胞变化，肺泡中见多核巨细胞，未检见细胞内含有病毒包涵体。
图2. 患者胸部X线影像。A：双肺透明度下降，可见多发性斑片状阴影，心影在正常范围内，膈肌表面明亮光滑，肋膈角锐利；B：双肺弥漫性磨玻璃样浑浊；C：胸部X线显示进展性浸润，双肺出现弥漫性网格状阴影，左肺上叶和下叶可见小面积肺气肿。
图3. 该患者的右肺（A）和左肺（B）组织、肝组织（C）和心脏组织（D）的病理学表现。
其肺部组织学检查提示，患者肺部表现为弥漫性肺泡损伤和肺透明膜形成，肺部总体病理学表现与SARS和MERS相似。
同时，其他器官也发现一些病变。肝活检显示轻度脂肪变性和轻微小叶及门脉异常，提示可能与病毒损害或药物性损害有关。心脏组织可见少量单核细胞炎性浸润，无其他实质性损害，提示心肌组织也被病毒受累。
3. 一例肺移植的新冠危重患者：全肺活检病理报告
对1例行肺移植手术的危重症新冠肺炎患者全肺的活检发现，全肺组织呈弥漫性充血或部分出血坏死。右肺右叶外缘明显可见出血性坏死。肺切面有严重的充血和出血改变。病理结果可解释患者出现的急性肺功能障碍。
大体观察显示，该病例全肺表面呈古铜色，肉眼可见弥漫性充血，多为点状出血，部分出血坏死。值得注意的是，出血坏死主要发生在肺右下叶、中叶和上叶的外边缘。支气管被粘液和出血渗出物覆盖。肺切面有严重的充血和出血改变。
图4. 右肺（A、B）、左肺（C、D）大体形态，右肺边缘明显出血坏死。
图5. 危重患者肺间质组织病理活检：A、大量肺间质纤维化。B、肺间质纤维化伴部分透明变性。C、Masson染色肺间质纤维化。D、Masson染色间质纤维化，肺泡上皮细胞脱屑。E、肺出血改变。F、肺出血性梗死。G、血管壁增厚，管腔狭窄。H、闭塞性脉管炎由炎性细胞包围。I、间质浆细胞浸润（方框示意）。
组织病理学表现为大量的肺间质纤维化伴部分透明变性，肺出血性梗死。小血管增生，血管壁增厚，管腔狭窄闭塞。炎症细胞间质浸润，包括淋巴细胞、浆细胞和单核细胞。经Masson染色证实肺间质纤维化。未见其他细菌、真菌感染。
可见肺泡炎伴肺泡上皮细胞（主要为II型）的萎缩、增殖、脱屑及鳞状上皮化生的各种改变。其余肺泡显示肺泡隔增厚，肺泡上皮细胞坏死、脱屑。此外，还观察到大量纤维素样渗出物、多核巨细胞和胞浆内病毒包涵体。坏死性细支气管炎表现为细支气管壁坏死，管腔内可见上皮细胞。
免疫组织学结果显示，CD3、CD4、CD8、CD20、CD79a、CD5和CD38等免疫细胞呈阳性。研究发现免疫细胞的阳性表达主要集中在肺间质和血管附近。此外，CD31、TTF1、CK5/6、CK7、CK19、SMA、F VIII和IV型胶原也呈阳性。
4. 一例新冠肺炎逝者：遗体解剖报告
对全国第一例新冠肺炎逝世患者的遗体解剖发现，死者肺部损伤明显，炎性病变（灰白色病灶）以左肺为重，肺肉眼观呈斑片状，可见灰白色病灶及暗红色出血，触之质韧，失去肺固有的海绵感。切面可见大量黏稠的分泌物从肺泡内溢出，并可见纤维条索。对照复阅患者入院第20天CT片，见双肺多发斑片状磨玻璃影，可见空气支气管征，以左侧为重，双下肺可见纤维条索影。
报告认为，考虑影像学所见磨玻璃状影与肉眼所见肺泡灰白色病灶对应，提示新冠肺炎主要引起深部气道和肺泡损伤为特征的炎性反应。其胸腔积液量不多，淡黄色清亮液体，未见大量胸水产生，提示胸腔病变并非浆液性炎症为主。右侧肺与胸膜重度粘连，提示此例可能合并感染性胸膜炎。
此例消化系统损伤情况肉眼观不明显。值得一提的是，小肠呈节段性扩张与狭窄相间（类似串珠状），为个例或普遍表现需结合更多尸体检验情况。脾肉眼观未见明显异常，是否存在病变需进行组织病理学研究。肾呈颗粒性固缩肾外观，考虑与基础疾病有关。
因患者临床资料显示存在冠心病、心绞痛病史，心肌及心外膜是否存在与病毒感染相关的损害表现有待进一步研究。
该报告结果提示，新冠肺炎主要引起深部气道和肺泡损伤为特征的炎性反应，肺部纤维化及实变没有SARS导致的病变严重，而渗出性反应较SARS明显。对于心肌及心外膜、肾脏、脾脏、消化道器官、脑部是否存在与病毒感染相关的损害表现，有待进一步研究。
四 小结
通过对SARS、MERS及新冠肺炎的病理学改变及特征、机制的研究进展进行文献回顾，发现新冠肺炎与前述两种冠状病毒感染的病理学改变有一定共性。新冠肺炎与SARS、MERS 一样，病理学主要改变靶向于双肺，侵入后造成肺的弥漫性损伤、水肿、透明膜形成，表现以单核巨噬细胞和淋巴细胞渗出为主的炎症细胞浸润和肺泡上皮损伤为主要特征的病毒性肺炎改变（表1）。通过系统解剖完善病理学研究，能更好地解释新冠肺炎的临床病理联系及新冠病毒引起肺损伤的机制，为国内外患者的救治提供参考，有助于医生及时制定重症患者的治疗策略。
表1. SARS、MERS及新冠肺炎的病理学特征比较
参考文献
1. 王慧君, 杜思昊, 岳霞, 陈传香. 冠状病毒肺炎的病理学特征回顾与展望.《法医学杂志》2020年2月第36卷第1期.
2. 刘茜, 王荣帅, 屈国强, 等. 新型冠状病毒肺炎死亡尸体系统解剖大体观察报告.《法医学杂志》2020年2月第36卷第1期.
3. Zhe Xu, et al. Pathological findings of COVID-19associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Res Med. February18, 2020.
4. Clinical pathology of critical patient withnovel coronavirus pneumonia (COVID-19). Preprints 2020.
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