免疫治疗出现胰腺、眼、心血管、骨骼肌肉不良反应怎么办?

2018年3月,美国临床肿瘤协会(ASCO)和美国国家综合癌症网络(NCCN)联合发布了它们共同制定的《免疫检查点抑制剂治疗相关免疫相关不良事件管理指南》,该指南旨在帮助所有接受免疫检查点抑制剂治疗的患者。


本文旨在介绍免疫治疗出现胰腺不良反应、眼不良反应、心血管不良反应及骨骼肌肉不良反应时的处理策略。






胰腺不良反应


淀粉酶/脂肪酶升高(无症状


若为轻度,即≤3xULN淀粉酶和/或≤3xULN脂肪酶,如果只是单纯的酶升高而没有胰腺炎的证据,则

继续免疫治疗;评估胰腺炎【临床评估(如果临床不怀疑胰腺炎的可能,则不必常规检测淀粉酶/脂肪酶);考虑腹部强化CT;考虑MRCP】;如果有胰腺炎的证据,按照胰腺炎进行管理;考虑淀粉酶/脂肪酶升高的其他原因【炎症性肠病、肠易激综合征、肠梗阻、胃轻瘫、恶心/呕吐、用药、饮酒和/或糖尿病(DM)】。


若为中度(>3–5xULN淀粉酶和/或>3–5xULN脂肪酶)或重度(>5xULN淀粉酶和/或>5xULN脂肪酶),如果只是单纯的酶升高而没有胰腺炎的证据,则继续免疫治疗;评估胰腺炎【临床评估(如果临床不怀疑胰腺炎的可能,则不必常规检测淀粉酶/脂肪酶);如果淀粉酶和/或脂肪酶持续中至重度升高,则腹部强化CT或MRCP(磁共振胰胆管造影)】;考虑淀粉酶/脂肪酶升高的其他原因【炎症性肠病、肠易激综合征、肠梗阻、胃轻瘫、恶心/呕吐、用药、饮酒和/或糖尿病(DM)】;如果有胰腺炎的证据按照胰腺炎进行管理


胰腺炎


若为急性胰腺炎,则为具有急性胰腺炎症状体征者提供标准化的医疗护理,包括住院、积极的液体复苏和镇痛。胰腺炎的管理和随访应由胃肠病科/胰腺专科医师指导。评估胰腺炎的症状/体征;腹部强化CT;如果临床怀疑胰腺炎CT上却没有放射学证据,则考虑MRCP。



若胰腺炎为轻度,即具有下列任何一个特征:淀粉酶/脂肪酶升高>3×ULN或CT影像学结果或临床表现考虑胰腺炎。则考虑转诊至胃肠病科;按照淀粉酶/脂肪酶升高(无症状)管理。


若胰腺炎为中度,即具有以下三个特征中的两个:淀粉酶/脂肪酶升高>3×ULN±CT影像学表现±临床表现考虑胰腺炎。则暂停免疫治疗;接受泼尼松/甲强龙0.5-1mg/kg/天治疗(治疗直至症状改善至≤1级,然后在4-6周以上的时间逐渐减量)。


若胰腺炎为重度,即淀粉酶/脂肪酶升高±影像学表现±剧烈腹痛或呕吐及血流动力学不稳定。则永久停止免疫治疗;接受泼尼松/甲强龙1-2mg/kg/天治疗(治疗直至症状改善至≤1级,然后在4-6周以上的时间逐渐减量)。


眼不良反应


眼部不良事件(AE)患者可出现以下任何症状:视力模糊/扭曲、盲点、色觉改变、畏光、触痛/疼痛、眼睑肿胀、眼球突出。巩膜外层炎可能与眼睛的红或紫色色变有关。葡萄膜炎可能与眼睛发红有关。由眼科或在眼科指导下进行视力测试,包括:每只眼睛的视力、色觉、瞳孔大小、形状和反应、红反射、眼底检查。


葡萄膜炎


若出现葡萄膜炎,如果为轻度,则继续免疫治疗;人工泪液;咨询眼科。


若为前葡萄膜炎,则暂停免疫治疗;眼科急会诊;眼科指导的治疗包括眼用和全身性泼尼松/甲强龙治疗(治疗直至症状改善至≤1级,然后在4-6周以上的时间逐渐减量)。


若为后或全葡萄膜炎或20/200视力,则永久停止免疫治疗;眼科急会诊;眼科指导的治疗包括眼用和全身性泼尼松/甲强龙治疗(治疗直至症状改善至≤1级,然后在4-6周以上的时间逐渐减量;对于全葡萄膜炎,如果对大剂量全身类固醇耐药,可考虑加用英夫利昔单抗或抗代谢药,如甲氨蝶呤)。


巩膜外层炎


若出现巩膜外层炎,如果为轻度,则继续免疫治疗;人工泪液;咨询眼科。


如果为20/40视力或更好,则暂停免疫治疗;眼科急会诊;眼科指导的治疗包括眼用和全身性泼尼松/甲强龙治疗(治疗直至症状改善至≤1级,然后在4-6周以上的时间逐渐减量)。


如果不到20/40或20/200视力,则永久停止免疫治疗;眼科急会诊;眼科指导的治疗包括眼用和全身性泼尼松/甲强龙治疗(治疗直至症状改善至≤1级,然后在4-6周以上的时间逐渐减量)。


心血管不良反应


心血管不良反应主要包括心肌炎、心包炎、心律失常、心室功能受损。立即请心脏内科会诊;进行心电图(ECG)检测;远程监测;检测心脏生物标志物(肌酸激酶和肌钙蛋白);检测炎症生物标志物(ESR、CRP、WBC计数、心脏MRI);评估其他原因:病毒滴度、超声心动图,如果症状严重,应进行活检。


若为重度,即心律失常、超声心动图发现明显异常而无低血压、心肌标志物超过ULN。则永久停止免疫治疗;考虑冲击量的甲强龙1g/天×3-5天,治疗直至心脏功能恢复到基线,然后在4-6周以上的时间逐渐减量;住院治疗。


危及生命,即心律失常、血液动力学(低血压/心肌病)>3xULN。则

永久停止免疫治疗;考虑冲击量的甲强龙1g/天×3-5天,治疗直至心脏功能恢复到基线,然后在4-6周以上的时间逐渐减量;如果使用类固醇在24小时内没有改善,考虑加用抗胸腺细胞免疫球蛋白(ATG),也可以考虑加用英夫利昔单抗;住院治疗。


肌肉骨骼不良反应


炎性关节炎


炎性关节炎的临床症状为关节疼痛、肿胀;炎性症状:静止后僵硬、热敷改善。评估累及的关节数;功能评价;X线、关节超声或关节MRI。


若为轻度,即炎性关节炎程度轻微或仅1个关节受累。则继续免疫治疗;接受非甾体抗炎药(NSAIDs)治疗,如果NSAIDs无效,可考虑低剂量泼尼松10-20mg/d×4周,如果无改善,则按中度治疗;根据受累关节部位和数目,考虑关节内类固醇治疗。


若为中度,考虑暂停免疫治疗;接受泼尼松0.5mg/kg/天×4-6周治疗,如果没有改善则按重度治疗;如果第4周没有改善,强烈推荐风湿病科会诊。


若为重度暂停或永久停止免疫治疗;接受泼尼松/甲强龙1mg/kg/天治疗,如果到第2周没有改善,则请风湿病科会诊,根据炎性关节炎的临床表型,考虑其他疾病修复型抗风湿性药。可选方案包括:英夫利昔单抗、甲氨蝶呤、托珠单抗、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、来氟米特、IVIG)。


不论是轻度、中度或重度,治疗后每4-6周进行连续风湿病检查±血沉检查、监测C反应蛋白。

肌痛或肌炎(肌无力)


肌痛是一种以肌肉或肌肉群引起的明显不适感为特征的病症;肌炎是一种以骨骼肌炎症和/或无力为特征的疾病。进行生化大组套(大生化)和肌酸激酶/醛缩酶水平检查。


若为轻度疼痛,则继续免疫治疗;连续监测醛缩酶/肌酸激酶;有指征时处理疼痛。


若为中度(中度疼痛伴有无力或肌酸激酶或醛缩酶升高;日常生活活动受限)或重度(对于肌痛,中度疼痛伴有无力;疼痛限制工具性日常生活活动;对于肌炎,疼痛伴有重度无力;日常生活活动受限),如果程度增加,暂停免疫治疗;肌肉MRI和EMG;接受泼尼松1-2mg/kg/天治疗;考虑肌肉活检,特别是在严重或难治性病例中;连续监测醛缩酶/肌酸激酶,直至症状消失或停止使用类固醇;有指征时处理疼痛;请风湿科会诊或请神经科会诊处理肌炎。