目前全球约有2.57亿慢性乙肝病毒感染者，主要集中在东亚，南亚，拉哈拉以南的非洲等地区，每年约有88.7万人死于HBV感染。
乙肝疫苗的使用使乙肝病毒感染率极大下降，而随着干扰素及核苷（酸）类似物获批用于乙肝型肝炎的治疗，肝纤维化、肝硬化及肝癌等疾病的发病率也有一定程度降低。
干扰素类药物代表药有：聚乙二醇干扰素α-2a（派罗欣）、聚乙二醇干扰素α-2b和普通干扰素为代表，国内获批上市的乐复能(Novaferon)属于干扰素类药物；
核苷（酸）类似物代表药物有：拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）、替诺福韦艾拉酚胺 （TAF）。
干扰素可以抑制病毒，降低表抗，但是使用条件严格，病人应答率不高。由于现有药物只能抑制病毒，不能清除共价闭合环状DNA（cccDNA）。核苷（酸）类药物能够抑制病毒的复制，减轻肝脏的损伤，但是表抗（HBsAg）影响较小，需长期用药抑制病毒的复制。但这两类药物均无法彻底清除病毒，治愈率有限，多数使用口服类药物的患者需要长期用药甚至终生用药。
由于目前乙肝完全彻底治愈还难以达到，因此《慢性乙型肝炎防治指南(2015版)》提出功能性治愈（临床治愈）的概念：
1. 完全彻底治愈(complete sterilizing cure)，即血清HBsAg检测不到，HBV DNA被清除，包括肝内共价闭合环状的DNA（cccDNA）和整合的HBV DNA。
2. 功能性治愈或临床治愈(functional cure)，即在完成有限疗程后（经过一段时间的治疗），血清中检测不到HBsAg和HBV DNA，有或无抗-HBs血清学转换，残留的肝损伤恢复，随时间延长发生肝细胞癌（hepatocelhlar carcinoma，HCC）的危险性降低。
由此看出，功能性治愈和完全彻底治愈区别在于，功能性治愈未能清除肝内共价闭合环状的DNA （cccDNA）和整合基因组的HBV DNA，功能性治愈经过一段时间的治疗后也能安全停药，肝损伤恢复，肝癌风险降到最低。
乙肝病毒从进入人体到附着到肝细胞并进入肝细胞中以及在肝细胞内组装再释放到血液过程涉及多种步骤。目前可用药物多通过作用于病毒生命周期中某一步骤，只能抑制病毒的复制，不能彻底清除病毒不能清除共价闭合环状DNA（cccDNA）和肝细胞基因组内的整合HBV-DNA，致使肝脏持续感染产生炎症。因此同时作用于病毒生命周期多个步骤的组合疗法可能是功能性治愈慢乙肝的新的方向，新的临床研究发现也证实了组合疗法的可行性和有效性。
1. 全球首项基于RNAi的三联方案ARO HBV（JNJ-3989 ）+ JNJ-6379（核心蛋白抑制剂）+核苷（酸）类似物治疗慢乙肝效果显著，可使病毒学参数强劲的下降。https://www.toutiao.com/i1664768497387523/?group_id=1664768497387523
（1）ARO HBV是箭头公司采用二代 RNAi 技术研发的乙肝新药 ARO-HBV 是由两个 siRNA 组成的RNAi新药，用于沉默来自 cccDNA 和宿主整合病毒DNA的所有mRNA，研究表明ARO HBV每月给药一次可大幅度抑制 HBsAg 的水平。
（2）JNJ-6379（核心蛋白抑制剂）是一种有效的衣壳装配调节剂，其与HBV核心蛋白结合，干扰衣壳组装和cccDNA的形成。
（3）核苷（酸）类似物，该临床试验所用核苷类似物可能为TDF或TAF，TAF是TDF的升级版，具有更好的肾脏和骨骼安全性。
研究结果显示，所有12例患者均为亚洲人（中数年龄为46岁，8名男性，包括4例HBeAg阳性和8例HBeAg阴性患者，其中7例为核苷（酸）类似物经治患者），他们均接受根据计划的JNJ-3989和JNJ-6379用药，随访17～64天。第85天和第113天，HBsAg水平分别下降1.4 ± 0.12 log IU/mL（12例）和1.8± 0.11 log IU/mL（7例）；第1天HBV DNA水平大于 1000 IU/mL 的所有6例患者（3.7～7.7 log IU/mL）均出现 HBV DNA快速下降。9例患者有HBV RNA定量检测结果（第1天，1.75～7.5 log1IU/mL）；第29天时，6例患者的HBV RNA降至低于检测下限。第1天时HBeAg阳性（4例）和HBcrAg阳性（8例）患者的 HBeAg 和 HBcrAg 水平均有下降。
本试验三药联合可最大程度的使包括HBsAg在内的多种病毒学参数强劲的下降，随着后期随访的进行和用药策略的优化估计会有更多数据披露。
2.Assembly Biosciences公司ABI-H0731联合核苷（酸）类似物（恩替卡韦），治疗慢乙肝正在进行2a期临床研究测试，采用ABI-H0731（衣壳蛋白抑制剂或核心蛋白抑制剂）联合恩替卡韦（ETV）联合给药方案。https://www.toutiao.com/a1665532576260100
ABI-H0731为衣壳蛋白抑制剂或核心蛋白抑制剂，HBV复制过程中一个重要步骤的就是衣壳装配（Encapsidation），cccDNA需要同HBV逆转录酶一起被包裹在衣壳蛋白中，完成装配步骤，才能促发后续逆转录过程。在逆转录以前，HBV逆转录酶，pgRNA需要被衣壳蛋白正确包裹，因此，阻断衣壳蛋白装配，或加快衣壳蛋白降解，都会阻断衣壳装配过程，从而影响病毒复制。衣壳蛋白装配抑制剂被视为抗乙肝药物开发的新靶点。
研究发现：HBeAg 阳性慢乙肝患者 ABI-H0731 + 恩替卡韦治疗24周的 Phase 2a 期研究最终结果显示。与单独使用恩替卡韦相比，ABI-H0731+恩替卡韦治疗的患者 HBV DNA5.27 vs 3.99; p = 0.017）和RNA（2.34 vs 0.61; p <0.001）的平均 log10 下降更大。治疗的HBeAg 阳性患者中，已有41％达到了DNA 未能检测到以及 RNA <35 U / mL 和 HBeAg <1 IU / mL。
ABI-H0731+恩替卡韦组合疗法可以使共价闭合环状DNA（cccDNA）库减少，也是乙肝彻底治愈的一个非常重要的指标。
3.重磅：有望功能治愈乙肝新药REP2139∕2165即将进行3期临床试验！近日 Replicor 公司发表了旗下在研新药 REP 2139 和 REP 2165 用于慢乙肝临床研究的REP 401研究最终结果。https://www.toutiao.com/i6811676159210684940/?group_id=6811676159210684940
REP 2139-Mg ，REP 2165 是 REP 2139 的近亲，REP 2139 是一种由人体用来在体内存储遗传物质（核酸）的构件（building blocks）构建的聚合物，可去除表面抗原（HBsAg），循环的HBsAg几乎完全呈非感染性HBV亚病毒颗粒（SVP）的形式存在，它们独立于病毒复制而产生，从而使这种病毒抗原难以被目前已批准的疗法靶向。REP 2139 可自然进入肝细胞并阻止任何产生SVP的肝细胞组装SVP，有效地阻止了血液中HBsAg的补充，还减少了这些肝细胞内的HBsAg。用法为静脉输注，每周给药一次。
REP 401研究是该领域中首个采用三联疗法的产品：替诺福韦（TDF），pegIFN 和 REP 2139-Mg 或 REP 2165-Mg。联合疗法持续48周给药，可导致90％的受试者出现有意义的HBsAg下降（比基线水平下降大于10倍），HBsAg 清除率降至HBsAg"阴性"（<0.05 IU / mL），60％的参与者实现 HBsAg 血清学转换（通常具有很高的抗HBs抗体滴度）。
撤掉所有治疗（包括TDF）后，进行48周的随访取得了令人鼓舞的结果：89％的肝功能正常，56％的肝脏炎症减轻，39％的病毒学控制稳定以及另外39％的功能性治愈伴随 HBsAg 血清学转换。
本试验结果说明，将有效的HBsAg降低，HBV-DNA减少与免疫治疗相结合的有效性。重要的是，在随后的研究中，清除HBsAg不仅导致免疫疗法（包括pegIFN）的活性有了显着改善，并且在撤掉所有药物之后进行的2年以上随访中更大比例的患者发生了病毒学控制。要实现实现功能性治愈HBV感染的最佳方法是可能是进行的有效HBsAg降低与免疫疗法相结合
从以上临床试验可以看出，降低HBV的高病毒载量，降低HBsAg后可以显著的增加免疫疗法（长效干扰素，pegIFN）的效果。组合疗法在理论上也是可行的，核苷（酸）类药物（TAF，TDF或ETV）能快速抑制病毒复制，衣壳蛋白蛋白抑制剂可以协助核苷（酸）类药物抑制病毒DNA，另一方面减少共价闭合环状DNA（cccDNA）库，从根本上清除病毒复制的模板，促进机体免疫反应能力恢复，有助于增强包括干扰素在内免疫药物的免疫调节作用。
而免疫药物可以弥补核苷（酸）类药物对抗病毒免疫应答作用甚微、HBeAg或HBsAg血清转换率低的不足。HBsAg抑制剂（RNAi或REP 2165 和REP 2139 ）抑制HBsAg的合成，解除高水平HBsAg对自身免疫系统的挟制，减少抑制HBsAg对自身杀伤T细胞的毒害，增强自身抗病毒T细胞活性，提高免疫增强药物的活性，减少肝脏的炎症反应。
因此，根据前期的临床试验结果：核苷（酸）类药物（TAF，TDF或ETV）+ 衣壳蛋白抑制剂 + HBsAg抑制剂（包括RNAi或REP 2165 和REP 2139 ）+免疫调节剂药物（pegIFN，GS9688，RG7854等）4种作用机制不同的药物联合使用可能是慢乙肝功能性治愈或彻底治愈的最有潜力的组合疗法。
备注：目前在核心蛋白抑制剂和RNA干扰（RNAi）类药物如下：
1. 衣壳抑制剂（Capsid Inhibitors）
HBV复制过程中一个重要步骤的就是衣壳装配（Encapsidation），cccDNA需要同HBV逆转录酶一起被包裹在衣壳蛋白中，完成装配步骤，才能促发后续逆转录过程。在逆转录以前，HBV逆转录酶，pgRNA需要被衣壳蛋白正确包裹，因此，阻断衣壳蛋白装配，或加快衣壳蛋白降解，都会阻断衣壳装配过程，从而影响病毒复制。衣壳蛋白装配抑制剂被视为抗乙肝药物开发的新靶点。全球目前针对这一靶点设计的在研HBV衣壳抑制剂药物主要有2大类：异芳基 — 二氢嘧啶(HAPs）和磺酰胺类（PPAs）。此类代表药物较多，并且不少已经进行人体临床试验阶段。
2. RNA干扰（RNAi）类药物
RNA干扰（RNAi）技术由Andrew Z. Fire和Craig C.Mello两位教授于上世纪90年代首次发现，两位美国人也因在RNAi机制研究中的突出贡献获得2006年的诺贝尔生理及医学奖。自诞生至今已有两款（分别是patisiran和givosiran）采用该技术的药物获批上市，并且均出自Alnylam 公司之手。针对慢乙肝治疗的RNAi主要靶向乙肝病毒的前基因组RNA（pgRNA）和mRNA水平。现有多款采用RNAi技术的药物进入人体临床试验。该类代表性药物有ARO-HBV (JNJ-3989)、Vir-2218（ALN-HBV02）、RG6004(RO7062931、HBV LNA)、ARB-1467、AB-729、DCR-HBVS、STSG-0002注射液、BB-103和Lunar-HBV等。
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参考文献：
1. 略晓薛，2019全球在研治疗慢乙型肝新药 研发进展盘点！
2. 《慢性乙型肝炎防治指南(2015版)》