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導 讀
致癌基因參與的複製應激所造成的廣泛自發DNA損傷在癌前病變中無處不在。儘管這種損傷可誘導正常細胞的分化，衰老或細胞凋亡，但DNA複製應激反應（RSR）中的缺陷使細胞繼續增殖，最終導致早期的腫瘤發生。研究人員開發了複製應激反應缺陷基因標誌物，其可預測增生性病變發展為癌症的風險。
有意思的是，研究人員發現複製應激反應缺陷將非惡性細胞重新編程為癌症幹細胞（CSC），並且對CSC的分析表明它們固有地具有複製應激反應缺陷。高通量藥物篩選闡明覆制應激反應對MEK / ERK信號傳導的依賴性。通過p53抑制此信號級聯軸可恢復癌基因誘導的衰老。此外，MEK / ERK抑制作用也使CSC群體消失。
癌基因激活可誘導過度增殖，從而引發複製應激和過度的自發性DNA損傷。這個過程導致基因組不穩定，並且是癌症早期階段的一個關鍵特徵。複製應激誘導S期檢查點或複製應激反應（RSR），以確保DNA複製保真度並保持基因組完整性。
當DNA複製應激和雙鏈斷裂，複製應激反應充當腫瘤抑制機制進而誘導細胞分化，細胞凋亡和癌基因形成。複製應激反應中的缺陷使細胞逃避致癌基因誘導的衰老並繼續增殖，最終導致早期腫瘤發生。
研究人員通過實施全基因組轉錄組分析，明確與複製應激反應相關的缺陷獨特的分子變化。研究人員開發了複製應激反應缺陷基因標誌物，該基因標誌物可預測腫瘤發生的風險，並且這些模型細胞顯示出CSC的許多特徵。
腫瘤幹細胞被MEK / ERK抑制劑阻斷
同時發現，CSCs中的複製應激反應缺陷可能促進早期的腫瘤發生。高通量篩選數百種化合物揭示了對複製應激反應缺陷細胞的存活需要阻斷MEK抑制劑。研究人員發現，複製應激反應缺陷單元依靠MEK / ERK介導信號通路從而逃脫衰老，形成腫瘤幹細胞。MEK / ERK的阻斷可導致p21積聚，恢復癌基因誘導的衰老，進而促進腫瘤幹細胞的凋亡進而抑制癌症的發生。
參考文獻：
Daniel J. McGrail, Curtis Chun-Jen Lin,Hui Dai. Defective Replication Stress Response Is Inherently Linked to the Cancer Stem Cell Phenotype.
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