开皇末年，独孤皇后在废长子皇太子杨勇立次子晋王杨广的储君决策问题上发挥了关键性作用。隋文帝夫妇曾对长子皇太子杨勇寄予了很大的期待。但杨勇向来行事率性、不拘小节，与隋文帝夫妇一贯严正的作风相冲突。杨勇喜好声色，而东宫没有嫡子，尤其是不善待太子妃引起了独孤皇后强烈不满。杨勇这一系列行为严重违背了独孤皇后重视嫡长、重视世家门阀联姻关系、保证宗法权力的稳定过渡的政治理念，其后太子妃暴死更是加深母子裂痕，独孤皇后开始虑及身后权力转接的大政。
夫妻俩向来喜爱的次子晋王杨广，才智出众、素有抱负。杨广不仅在平陈统一战争中表现突出，之后在镇守江南期间为稳定刚刚统一的江南局势颇有成效、政绩突出。杨广“阴有夺宗之计”，苦心经营多年，他虽位高权重，但始终表现得作风简朴、不好声色、礼贤下士、谦恭谨慎，由此赢得了朝野赞颂和隋文帝夫妇的欢心。在皇太子和晋王表现此消彼长的权衡下，独孤皇后终于狠下心来，利用自身强大影响力策动了开皇世的易储大政。上以动至尊视听，下以揽权臣智力，竭其权智终至完成其“外预朝政”的最大之作。
但她无法料到的是她和文帝寄予厚望的杨广事实上务功之心强烈。因其急功近利、刚愎自我、行政刚猛，虽成就了隋帝国四海之威、大运河流波千年，但同时内削勋贵造成统治阶级离心叛变、对外用兵无度威信大失、对下滥用民力群盗蜂起，从而导致富强的隋朝二世而亡，因此不少史家学者也把隋亡责任归咎给独孤皇后。
客观来说，虽然独孤皇后参与选择的太子杨广最终被历史确认未能担当起让大隋长治久安的重任，但是，他的失败主要是当上皇帝以后盲目追求发展速度，好大喜功的结果。他的这种性格，在当皇帝之前并未充分暴露。仅以当时的情况而言，独孤皇后和隋文帝选择杨广，其实并没有什么错误。 独孤伽罗易储是从为了巩固新的政权统治、维护本集团利益起点出发来考虑的,而不是一己之私。唐修《隋书》简单地将她的行为曲解为“心非均一，擅宠移嫡”的儿女私情，显然是不合理的。魏征在传论中批斥独孤后的逻辑起点乃在于李唐取而代之的隋炀帝杨广，杨广为帝自有其前后功过之辨，我们不能因为隋朝最后灭亡在杨广手中而以此作为贬斥独孤皇后的依据。
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