蒙古与花刺子模原本并不接壤，彼此联系也不密切。在13世纪初，这两个国家一东一西几乎同时期崛起。通过征伐，蒙古于1218年处死屈出律，西辽灭亡，蒙古占据了西辽大部分直辖领地和东部属国，而西辽的西部属国和部分西辽领地则被向东扩张的花刺子模占据。两国开始成为邻国。
为了了解蒙古人的真正实力，1215年摩诃末派使团出使蒙古。这是两国关系中第一次正式的外交接触。当时，成吉思汗希望与花刺子模建立友好的商贸关系。1216年摩诃末的使团到达蒙古后，成吉思汗接见了使团成员，并向他们表示：大蒙古国和花刺子模帝国的疆域相隔甚远，两国之间应该和平共处，共同促进彼此间的贸易往来。后来，成吉思汗从居住在蒙古草原的中亚人中挑选3位作为使者回访花刺子模。1218年春，蒙古使团抵达花刺子模，摩诃末接见了使团成员，使团成员转达成吉思汗的话说：“我知君统治大地之一广土，我深愿与君修好。我之视君，犹爱子也。君当知我已征服中国，服属此国北方之诸突厥民族。君应知我国战士如蚁之众，财富如银矿之丰，实无须觊觎他人领土。所冀彼此臣民之间，得以互市，则为利想正同也。” 摩诃末特意将蒙古使者花刺子模人马哈木召进宫，进一步了解成吉思汗和蒙古的情况。
在这一时期内，花刺子模与大蒙古国发生了两国第一次武装冲突。1216年，蒙古大将速不台、脱忽察儿出兵越过也儿的石河向西追杀蔑尔乞部残余忽都一伙，忽都逃到垂河(即楚河)流域，并继续向西逃往康里地区。蒙古军一路尾随追杀。摩诃末得到这个消息，便准备趁火打劫蔑尔乞残部，但他在锡尔河下游没能截住蔑尔乞残部，忽都率残部经咸海北部草原逃到钦察人那里去了。花刺子模的军队与追击蔑尔乞残部的蒙古军不期而遇。速不台向花刺子模摩诃末作了解释，并劝他不要与蒙古人发生冲突。但是摩诃末却下令袭击蒙古军，挑起了武装冲突。这是两国的第一次交锋，可谓旗鼓相当。此后，当哲别受命消灭西辽时，花刺子模又抢先占领了直到讹答刺(在锡尔河上游)地区的原西辽的西部属地，两国最终成为邻国。
1218年，成吉思汗根据两国达成的通商协议，派出由450人组成的大商队，带着贵重商品，前往花剌子模。商队的领队仍是从居住在蒙古草原的穆斯林中挑选出来的，随行人员中有成吉思汗的使者，也有由蒙古诸王、那颜和将领们自己出钱派往的随员，这些人去花刺子模主要是为其主人购买珍品。大商队抵达花刺子模边界城市讹答刺，讹答刺城城主哈只儿汗贪图蒙古的财宝，将商队扣留，并派人禀报摩诃末，诬陷蒙古商队中有成吉思汗的密探。摩诃末在没有弄清事情真相的情况下，便草率地下令处决商队成员，没收全部财物，仅有一名商队成员逃回蒙古。这便是著名的“讹答刺事件”。
成吉思汗闻讯后，十分震惊，发誓要为死者报仇，但他还是希望能够通过和平方式解决此事。于是，成吉思汗又向摩诃末派去了一个使团。这个使团由一个名叫巴合刺的穆斯林和两个蒙古人组成。。使者向摩诃末转达成吉思汗的话说：“君前与我约，保不虐待此国任何商人。今遽违约，枉为一国之主。若讹答剌虐杀商人之事，果非君命，则请以守将付我，听我惩罚，否则请即备战。”。 摩诃末对蒙古的警告置若罔闻，不仅杀害了巴合刺，而且还将两名蒙古人的胡子剃光后赶走。蒙古使者的两次遭遇使成吉思汗意识到，与花刺子模和平交往已无可能，战争已经不可避免了。
1218年冬季，成吉思汗派长子术赤和大将哲别率3万骑兵从喀什噶尔出发，翻越帕米尔高原进入阿刺岭北麓，于1219年夏出现在拔汗那(即费尔干纳盆地)，吸引摩诃末的注意力，破坏摩诃末的整体部署。果然，摩诃末在得知术赤和哲别军的动向后，立即分兵将锡尔河沿岸防线主力军队调向拔汗那，造成了主力分散的战略失误。成吉思汗于1219年6月亲率大军从克鲁伦河畔开始出兵西征花刺子模。其次子察合台、三子窝阔台、四子托雷及大将速不台等随行。蒙古大军向西越过阿尔泰山，到达也儿的石河畔度夏。1219年秋，大军渡过伊犁河，经海押立向花剌子模挺进。巴尔喀什湖东南海押立的新汗阿儿思兰和阿力麻里的新王昔格纳黑的斤以及别失八里的畏兀儿亦都护巴而术也都率领各自的军队加入到西征大军之中。蒙古大军总人数约在10—15万之间。蒙古大军逼近锡尔河地区。由于花刺子模锡尔河防御主力已被引向拔汗那，再加上摩诃末下令分兵把守各大城市，所以蒙古军没有受到任何抵抗就抵达锡尔河畔的讹答刺城下。
1219年秋末，成吉思汗大军抵达讹答刺城，屯兵城下。为转移视线，在费尔干纳佯攻的术赤军也赶往讹答刺城。而哲别军则继续率领5000骑兵从锡尔河上游南下袭扰阿姆河上游地区。摩诃末担心蒙古军一旦占领阿姆河流域诸城，将切断河中地区与阿富汗和呼罗珊的联系，于是派出战略预备队主力前往阿姆河流域诸城增援。讹答刺、不花剌、新都撒马尔干、旧都玉龙杰赤城等先后被蒙古攻陷。玉龙杰赤城的陷落标志着河中地区完全被蒙古征服。
1220年春，摩诃末与札兰丁等人辗转逃到里海的一座岛上，摩诃末在死前立其长子札兰丁为王位继承人。札兰丁(1220～1231年在位)是摩诃末诸子中最英勇者，有“注定的征服者” 之誉。札兰丁于1221年2月从玉龙杰赤逃离，辗转来到哥疾宁，并在“八鲁湾战役”(八鲁湾战役是蒙古军在花刺子模损失最大的一次战役)中打败蒙古军。后成吉思汗亲率大军才将其击溃，并准备活捉札兰丁，札兰丁奋勇厮杀，最后跃马跳入申河(即印度河)泅水过河而逃。成吉思汗也为札兰丁的英勇无畏精神所折服，由衷地赞叹道：“为父者需有若此之子!” J丰L兰丁渡过申河，逃往印度。成吉思汗派军渡申河追击札兰丁。但蒙古军寻找未果，便返回与蒙古大军会合。称霸中亚的花剌子模灭亡了。
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