組織特異性細胞的分化和炎症的產生一直被認為是通過兩個獨立的轉錄調控網絡控制的。但近期Nature報道了一篇關於西班牙國家癌症研究中心Francisco Real課題組新的研究成果：當NR5A2基因在小鼠體內表達量降低時，NR5A2是與炎症基因啟動子結合，而不是我們常認為的，與組織特異性細胞分化相關的基因啟動子結合。這一變化導致了炎症初期狀態的構成，使得胰腺更易患上嚴重性炎症疾病，並增加患上胰腺癌的風險。
胰腺癌因為難以察覺，預後又差，被稱為“癌中之王”。臨床上大多數的胰腺癌都到了中晚期才發現，究其原因一是胰腺的生理位置；二是胰腺癌早期症狀不明顯；還有就是胰腺癌沒有特異性的腫瘤標記物可查。胰腺癌從預防、診斷、治療到預後效果都不理想，是我們尚未攻克的癌症之一。
長期的炎症反應會增加罹患某些種類癌症的風險。炎症反應的產生被認為是轉錄調控網絡機制所控制，而這種機制與轉錄調控網絡參與細胞分化是不同的。
NR5A2基因是一種重要的細胞分化轉錄調節因子，在肝臟和胰腺中高表達。NR5A2在體細胞編程、肝臟膽固醇和葡萄糖代謝、腸道糖皮質激素的生成、胰腺發育與分化等方面發揮著重要的作用。
Francisco Real課題組發現在人與小鼠正常的胰腺中，NR5A2的表達量降低時，胰腺出現了前炎症狀。因此利用全球轉錄因子分析，構建了Nr5a2+/−小鼠胰臟上皮細胞自調控的前炎症狀模型，Nr5a2+/−小鼠胰腺維持著正常的組織學形態但炎症基因表達量明顯增加，該模型與早期胰腺炎誘導的炎症反應類似。根據腺泡離體細胞分析結果，在Nr5a2+/−小鼠胰腺內，炎症標記物、AP-1組件、p-JUN、p-JNK的上調都是胰臟上皮細胞自主的。
圖1 Nr5a2+/−小鼠胰腺組織學分析正常，但炎症基因表達增加。
研究還發現在Nr5a2+/−小鼠體內，NR5A2經過了一個明顯的轉錄改變，從特異性分化基因遷移到炎症基因，接著通過調移NR0B2，使其聚集AP-1基因啟動子，AP-1組件並與炎症基因啟動子結合，從而促進基因轉錄。
圖2 NR5A2轉錄變化
圖3 NR5A2與AP-1調控炎症基因的表達
同時研究還發現，Nr5a2+/−小鼠體內，刪除JUN基因的胰腺可以拯救胰腺的缺陷，因為AP-1組件的過度激活需要JUN基因的參與。
圖4 JUN基因的刪除可以挽救Nr5a2+/−小鼠胰腺的損傷
該研究得出了一個新的觀點，在胰腺中，轉錄網絡通常參與特異性分化功能，並抑制著炎症的發生。但由於基因和環境的限制，轉錄網絡很可能會被破壞從而促進炎症反應的發展。這個新的觀點將會對胰腺癌的發病機制的研究提供新的思路。
參考文獻：
1. Cobo, I. et al.Transcriptional regulation by NR5A2 links differentiation and inflammation in the pancreas.Nature554,533–537 (2018).
閱讀更多 解螺旋 的文章
