幾十年來，無數科學家奮鬥在研究神經退行性疾病的第一線，想要找到背後的生物學機理，為全世界的患者帶來治療的希望。
那麼多年過去了，人類在這一領域的進展依然不容樂觀。目前，針對諸多神經退行性疾病，我們依舊缺乏有效的治療方案。而對於其中最為常見的阿茲海默病，我們甚至開始懷疑，幾十年來的假說是不是錯了……在領域進展緩慢的當下，哈佛醫學院袁鈞瑛課題組在今日帶來了一項重磅研究，有望解釋為何衰老會增加神經退行性疾病的風險。這項研究發表在了頂尖學術期刊《細胞》上。
在這項研究中，科學家們將目光投向了兩種神經退行性疾病——肌萎縮性側索硬化症（漸凍人症，ALS）與額顳葉失智症（FTD）。先前人們發現，在患有這兩種疾病的患者裡頭，大約有十分之一會出現相同的基因突變，影響一個叫做TBK1的蛋白質的功能。它與程序性細胞死亡和神經炎症有關，而這些都是神經退行性疾病的標誌。
這個蛋白究竟是怎樣影響了疾病的發展呢？為了回答這個問題，科學家們在小鼠體內敲除TBK1基因，想要觀察其帶來的後果。但實驗結果一度難以解讀：只缺少一條TBK1基因的小鼠和普通小鼠看起來一樣正常，而缺少兩條TBK1基因的小鼠，則會在出生前死亡。看起來，這條研究方法似乎是一個死衚衕。
但研究人員們沒有就此停下探索的腳步。他們設計了一個巧妙的實驗——過去的研究發現，RIPK1同樣在程序性細胞死亡和神經炎症中起到了關鍵的作用，並與神經退行性疾病有關。這個蛋白會不會和TBK1發生關聯呢？果不其然，當RIPK1的活性得到抑制後，哪怕TBK1基因都失去了功能，這些小鼠也能存活，並健康發育。這表明TBK1的功能與RIPK1息息相關，而後續的研究也證實，TBK1在胚胎髮育過程中，會抑制RIPK1的活性。
▲本研究的圖示（圖片來源：《細胞》）
這一下子讓研究人員們想到了另一個能抑制RIPK1的蛋白——TAK1。有趣的是，隨著衰老，TAK1的表達量會不斷下降。在ALS患者中，這一下降趨勢更為明顯。研究表明，一旦TBK1與TAK1的活性同時下降，小鼠就會表現出ALS與FTD的典型症狀，大腦中的神經元數量也會明顯減少。而當RIPK1的活性被抑制後，這些症狀能得到逆轉。
基於這些發現，科學家們提出了一個模型。他們指出，TBK1與TAK1就好像是RIPK1的雙重剎車，抑制這個蛋白的功能。如果一個剎車壞了（比如TBK1發生突變），另一個剎車（TAK1）還能繼續起作用。然而，隨著年齡增大，TAK1的表達量也會下降。這就好像另一個剎車也發生了鬆動，最終導致RIPK1活性的失控，帶來細胞死亡和神經炎症。這能夠解釋為什麼一些TBK1發生突變的患者直到老年才會發病。
“我們的研究描述了首個將衰老與神經退行聯繫起來的分子事件。這些洞見非常重要，能幫助我們瞭解為何衰老個體容易患上神經退行性疾病。”本研究的通訊作者袁鈞瑛教授說道。
▲本研究的通訊作者袁鈞瑛教授（圖片來源：袁鈞瑛教授實驗室官方網站）
袁教授同時指出，這一發現對於目前的基礎科研來說，也有實際的指導意義。目前，我們的許多疾病模型都沒有考慮衰老的影響。今日發表的這篇論文，將讓我們從全局思考疾病，帶來更好的臨床試驗，增加我們找到潛在療法的幾率。
我們再次祝賀袁教授的團隊能在神經退行性疾病領域做出重要突破，也期待這一發現能順利轉化，為患者早日帶來創新療法。
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