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囡囡有一個弟弟，叫仔仔，囡囡和仔仔是龍鳳胎。
囡囡生下來就比仔仔白。
八個月大時，媽媽感覺囡囡比仔仔長得慢，營養狀況也不行，於是到醫院檢查，發現囡囡血色素（Hb）低， 正常值應該是120-140 g/L, 囡囡只有64 g/L, 診斷為貧血。
囡囡的人生剛剛開始，爸爸媽媽就帶著囡囡走上了一條特別的道路，不停地到各個醫院，不停地做各種醫學檢查，希望搞明白囡囡到底得了什麼病。
2011年，囡囡一歲了，媽媽發現囡囡腹部增大，面色更蒼白了。 當地醫院血常規檢查發現囡囡的血色素只有39 g/L 。腹部超聲檢查發現脾臟變大。
2012年，兩歲的囡囡到某血液病研究所，進行了IgH基因重排檢測，結果是陰性。在很多非霍奇金淋巴瘤裡，都有這個IgH基因重排，顯然，囡囡不是這個病。
同年5月，到北京海斯特臨床檢驗所地中海貧血基因檢測提示，α-地中海貧血基因未見缺失和突變，β-地中海貧血基因未見突變。顯然，囡囡也不是地中海貧血病。
12月，囡囡到上海某醫院複查骨髓活檢，骨髓塗片提示有核細胞增生略減低，淋巴細胞比例相對增高，檢查結論提示淋巴細胞增殖性疾病合併骨髓纖維化。同月進行的骨髓染色體核型分析檢查，結果正常。
2013年，三歲的囡囡到上海做了骨髓穿刺檢查，發現白細胞、中性粒細胞、紅細胞都有減少。
同年3月，上海某醫院腹部B超檢查，顯示脾臟增大，大小145mm×36mm，形態正常，內部回聲均勻。肝內回聲增粗，門靜脈及脾靜脈增寬。
同年10月，複查腹部B超，提示脾臟繼續增大，大小165mm×44mm，形態正常，內部回聲均勻。肝、胰腺、雙腎未見明顯異常。
2014年，四歲的囡囡到吉林市兒童醫院複查腹部B超，脾肋間厚徑2.7cm，脾長149mm，實質回聲中等強度，分佈均勻。
2015年，五歲半的囡囡， 在無明顯誘因的情況下，出現右髖部疼痛，而且影響正常活動，有低熱，後症狀逐漸加重。11月中旬入住上海某醫院，髖關節穿刺抽出膿性液體，細菌塗片檢查發現革蘭氏陽性球菌
感染。EB病抗體陽性，說明也有EB病毒感染。這一年的11月，囡囡接受了“右髖關節切開引流術”，術後右股骨近端送檢組織的病理檢查認為，示破碎骨組織間較多炎細胞浸潤，以淋巴細胞為主，伴纖維組織增生。在手術後，囡囡反覆高熱持續6天，血常規檢查發現白細胞、中性粒細胞、紅細胞都減少，給予抗感染、輸血小板、紅細胞懸液、丙種球蛋白、吉粒芬刺激骨髓造血等治療術後，病情穩定出院。
同月，囡囡的骨髓病理診斷只看出骨髓造血組織增生活躍，免疫組化染色沒有看到什麼特別的結果。
2016初, 囡囡因右髖關節出現創口紅腫、有液體滲出，被診斷“右股骨近端骨髓炎”，入住醫院接受抗感染等對症治療。
2017年，七歲的囡囡到兒童醫院進行腹部B超檢查，仍然是脾臟腫大，實質回聲中等強度，分佈均勻，長徑達16.7cm，比之前看到的更長。
這一年的11月底，囡囡進行了全外顯子測序，顯示
PSTPIP1基因有錯義突變（c.748G>A），建議進一步遺傳諮詢。主治醫生懷疑是風溼免疫疾病。2018年，為了確定否是風溼免疫，囡囡進行了一系列的檢查，除了血紅細胞沉降率比較高（> 140 mm/60min)之外，抗環瓜胺酸抗體和類風溼因子都是陰性，其他一系列跟風溼相關的抗體檢查也都是陰性。
自出生以來，囡囡後經常夜間體溫升高，達38°C，當然偶爾白天也會發燒。近兩年來，囡囡每年都會出現幾次玫瑰糠疹，持續幾天時間，有癢感。而且，囡囡關節疼痛也變得更明顯了。
因為醫院一直沒有能夠給一個確定的診斷，病也一直治不好，家人也帶囡囡看了中醫，從2016年堅持了2年中藥治療，但是也沒有什麼效果。
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為了給囡囡找到一個清晰的診治，主治醫生聯繫了MORE Health (愛醫傳遞)，希望通過這個醫療機構找到美國的醫生，給囡囡會診。
參加會診的是哈佛醫學院兒科專家丹尼爾·布朗（Daniel R. Brown ）博士。布朗博士的研究方向主要集中在兒童自身免疫性疾病，是美國著名的小兒風溼病學專家。布朗博士認為國內所做的檢查非常完整了！之所以需要反覆做這些檢查，是因為這是一個罕見病！
這個病有多罕見？在2002年，囡囡得的這種病才被首次報道，當時叫做高鋅血癥/高鈣衛蛋白血癥 [1]，總共找到5個病例。在2012年，該疾病的相關基因突變在一個患者中發現[2]；直到2015年，又才報告了15例具有相同基因突變和常見臨床表現的患者[3]。所以，目前世界上正式報道過的病例，也就20個左右。
目前，這種病有了一個更正式的名字：PAMI綜合徵（PSTPIP1相關的髓系蛋白血癥炎症）。這個病的患者有“一小兩大三低”的特點：年齡小；肝臟、脾臟增大；貧血、白細胞計數低， 血小板計數低。患者到後來常見生長髮育停止，也會出現有潰瘍性皮膚病變或皮疹。
在囡囡所接受的所有檢查項目裡，基因檢測對做出PAMI綜合徵的診斷最為關鍵！PAMI患者有一個典型的PSTPIP1基因錯義突變（c.748G>A），在囡囡的的基因檢查結果裡也看到了。因為有這個突變，PSTPIP1蛋白的第250位氨基酸，本來是個穀氨酸（E），現在變成了賴氨酸（K），簡稱E250K。
有一個很類似的病，叫“化膿性關節炎，壞疽性膿皮症和粉剌”（簡稱PAPA綜合徵），同樣也是PSTPIP1出現基因突變，但是具體的改變不一樣。在PAPA綜合徵裡，PSTPIP1蛋白的改變發生在第230位（A230T）或者第250位氨基酸，但是如果在第250位有突變，那改變成的氨基酸是谷氨醯胺（E250Q）。
2012第一次發現PSTPIP1基因突變的時候，PAMI和PAPA綜合徵的突變是一起發現的，但是注意到這兩種病的臨床表現的症狀很不相同。在PAPA綜合徵患者裡，非細菌引起的關節炎非常典型，而PAMI綜合徵則不常見。2015年，囡囡發生了髖關節炎，但是關節液培養顯示革蘭氏陽性球菌，應該不屬於無菌性關節炎。此外，PAPA綜合徵患者沒有囡囡從小就經歷的貧血等症狀。這兩種病也有共同的症狀，如潰瘍性皮膚病或皮疹。
囡囡的臨床特徵和基因測序結果都很典型，強有力地支持做出PAMI綜合徵的診斷。Brown 博士認為囡囡應該進行進一步的血液檢查以確認。對PAMI綜合徵患者來說，血液檢測應該顯示非常高水平的鋅和鈣衛蛋白（MRP8/ MRP14）。這些血液指標不只是用來確診，這今後的治療中還可以用來監測治療的效果。
鈣衛蛋白(calprotectin) 是一種來源於中性粒細胞和巨噬細胞的含鈣蛋白，本身就是急性細胞炎症的標誌物，同時也可以作為配基激活免疫細胞表達一系列的促進細胞炎症的細胞因子。之前醫生雖然懷疑囡囡所患的是一個自身免疫疾病，但是卻不清楚導致這病症的原因是什麼。現在知道，囡囡身體裡發生了突變的這個PSTPIP1蛋白，本來就是一個重要的調節免疫細胞功能、刺激白介素IL-1表達的蛋白，所以這些紊亂的免疫功能，應該可以追溯到這個關鍵的蛋白身上。
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診斷是為了更好的治療。不幸的是，由於這是一種非常罕見的疾病，最佳療法的方案還在摸索中，之前病例的治療方案只能提供參考。布朗博士提供了幾條治療的建議：
抗IL-1藥物：由於基因突變的結果是導致PSTPIP1活性增強，從而刺激先天性免疫細胞產生更多的 IL-1，因此PAMI綜合徵最有效的藥物應該是IL-1抑制劑。根據報道，IL-1抑制劑大約對一半患者有效。目前可以將抗IL-1抗體卡納單抗（Canakinumab，2mg/ kg ）作為首選治療方案，只需要每4周皮下注射一次。也可以用一個抗IL-1的融合蛋白阿那白滯素(Anakinra，2mg / kg)，需要每天注射。如果7天內沒有反應，或者如果有復發症狀，可以增加劑量2 mg / kg。最大劑量可以增加到每天200mg 阿那白滯素或每4周300 mg 卡納單抗。這些治療的副作用是感染，肝轉氨酶升高或血細胞計數下降。如果要接受這些治療，囡囡應該在開始接受治療之前篩查結核病，並在治療期間監測血細胞計數和轉氨酶。
抗TNFa：如果抗IL-1藥物對囡囡沒有效果，下一個選擇是抗TNF療法。由於PAMI綜合徵與其他先天性免疫系統過度活躍的疾病也有相似，一些治療中就借用了抗TNFa藥物。在文獻報道中，3位患者接受抗TNFa藥物後，有1位患者有效。目前抗TNFa的藥物，有依那西普（0.8mg / kg，皮下注射，每週一次），中國仿製藥叫益賽普。也可以靜脈注射英夫利昔單抗（5mg/ kg），分別在第0、2、6周注射，然後每6週一次。
環孢菌素（cyclosprin）：如果囡囡對上面兩種治療都沒有見效，可以試試環孢菌素。雖然PAMI綜合徵患者先天性免疫系統受到的影響最明顯，但是PSTPIP1也可能在適應性免疫應答中發揮作用，因此可以嘗試使用T細胞抑制劑環孢菌素A。
秋水仙鹼：從鈣衛蛋白的分泌機制來看，秋水仙鹼可以抑制微管形成，而微管又對鈣衛蛋白的分泌很重要，因此有文章認為也許可以嘗試用秋水仙鹼治療[4]。當然，這只是一個猜想，雖然秋水仙鹼在治療其他一些相關的疾病時有效，但是還沒有治療PAMI的案例報告，需要試驗才知道。
在給出以上建議之後，Brown 博士指出，雖然PAMI綜合徵的許多徵狀會對治療有反應，但迄今為止，尚未有任何方法能有效治療PAMI患者遇到的嗜中性粒細胞減少的問題。因此，反覆感染仍然是一個會持續存在的問題，對這樣的情況，可能需要使用預防性抗生素。
鑑於PAMI綜合徵屬於極其罕見的疾病，醫院需要對囡囡的治療進行密切的隨訪，因為如何調整藥物劑量和選擇藥物將取決於她對治療的反應。 同時，囡囡的治療記錄，也將是寶貴的治療，應該整理發表， 以擴大對這種罕見疾病的認識。
參考文獻：
1. Sampson, B., et al., Hyperzincaemia and hypercalprotectinaemia: anew disorder of zinc metabolism. Lancet, 2002. 360(9347): p. 1742-5.
2. Demidowich, A.P., et al., Brief report: genotype, phenotype, andclinical course in five patients with PAPA syndrome (pyogenic sterilearthritis, pyoderma gangrenosum, and acne). Arthritis Rheum, 2012. 64(6): p. 2022-7.
3. Holzinger, D., et al., Single amino acid charge switch definesclinically distinct proline-serine-threonine phosphatase-interacting protein 1(PSTPIP1)-associated inflammatory diseases. J Allergy Clin Immunol, 2015. 136(5): p. 1337-45.
4. Holzinger, D. and J. Roth, Alarming consequences - autoinflammatorydisease spectrum due to mutations in proline-serine-threoninephosphatase-interacting protein 1. Curr Opin Rheumatol, 2016. 28(5): p. 550-9.
（作者：張洪濤，筆名“一節生薑”。賓夕法尼亞大學醫學院病理及實驗醫藥系研究副教授，研究領域：癌症的靶向治療以及免疫治療。著有科普讀物：《吃什麼呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以談最前沿的醫學研究，也可以講最通俗的故事。本文非小說，而是科普文章。患者真實資料來自“MORE Health 愛醫傳遞”，因為需要保護患者的私人信息，患者名字為馬甲。如果需要諮詢MORE Health 愛醫傳遞，請直接聯繫微信：F_MM95）
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