2月，Science增刊上發表由吳一龍和張緒超團隊發表的《Precision cancer medicine and immunology in China》 一文，由10餘位國內專家共同撰寫，詳細描述了中國精準醫學的發展趨勢及癌症免疫治療的過去、現在和未來。
肺癌精準醫療
肺癌具有高度異質性。中國肺癌患者的主要驅動基因有EGFR、ALK、RET、ROS1、MET、HER2、BRAF 和 KRAS，與美國 NCCN 發佈的指南名錄中所列出的比較相似。但在基因突變頻率上存在顯著差異，中國患者EGFR突變率約為35%，白人患者僅為15%；中國肺癌患者KRAS突變率約為5%~10%，白人患者則為30%，其他突變頻率較低的基因沒有明顯差異。
中國NSCLC驅動突變基因
2004年 EGFR 突變被確定為肺癌靶向治療的焦點。中國研究人員進行了里程碑式的臨床III期隨機試驗：易瑞沙泛亞研究（IPASS），並於2009年在《新英格蘭醫學雜誌》發表，首次證明EGFR TKI治療EGFR突變的癌症是有效的。基於IPASS和後續研究，EGFR TKI被確定為EGFR突變腫瘤患者標準一線治療，納入NCCN、ASCO和ESMO等眾多國際癌症組織治療指南。
CFDA現已批准了3個第一代EGFR TKI藥物（吉非替尼, 厄洛替尼, and 埃克替尼），1個第二代藥物（阿法替尼）和1個第三代藥物（奧希替尼），用於治療EGFR突變腫瘤。克唑替尼針對ALK或ROS1突變的中國患者，也獲得了CFDA批准。與此同時許多其它突變基因的TKI也已進入不同階段的臨床試驗或已進入臨床使用。
在中國，還沒有PD-1或PD-L1抑制劑獲CFDA批准。與美國相比，中國免疫腫瘤生物製劑（蛋白類藥物）的研發落後於小分子藥物領域。但多種臨床試驗正在積極研究治療肺癌等多種類型的癌症的國際國內藥物在中國患者中的效果。
2013年1月1日至2017年4月6日期間，ClinicalTrials.gov 網站上共註冊了270項用 pembrolizumab、atezolizumab 和 durvalumab 等PD-1/PD-L1 抑制劑治療非小細胞肺癌（NSCLS）的臨床試驗。14項納入中國患者的國際試驗中，6項一線/初級治療、4項初始治療失敗後使用的二線治療、2項輔助治療以及2項僅含中國患者的臨床I期試驗研究。使用藥物為5項Atezolizumab、4項 durvalumab、3 項 Pembrolizumab 和 2 項 nivolumab。值得注意的是，某些試驗設置PD-L1表達為招募標準，使用不同診斷抗體和篩選平臺進行檢測。
PD-L1表達檢測和下限的不統一使得比較不同試驗的結果非常困難 。隨著CFDA 改革新藥臨床試驗審批的監管框架，調整政策以應對國際臨床試驗的進展，如今免疫治療試驗進展更快。截至2017年1月7日，中國製藥公司已研發出8種PD-1或PD-L1抑制劑，其中4種已通過CFDA批准，在 NSCLC 等晚期實體瘤患者中進行臨床I期試驗。另外4種正在臨床試驗審批階段。2016年11月，皮下注射給藥的 PD-1 抑制劑 KN035 ，被美國FDA批准進行臨床試驗。
中國國內製藥企業的免疫腫瘤市場競爭非常激烈。截至2017年10月，14家國內企業中有17種靶向PD-1、PD-L1和CTLA-4免疫檢查點抑制劑進行不同種類的癌症治療試驗。
中國免疫腫瘤藥物研發概況
提高對免疫檢查點抑制劑治療患者的選擇
試驗回顧性評估。用PD-L1表達水平選擇的患者中，PD-L1抑制劑治療的總體反應率從20%增加至40%~60%，但仍比預期增加偏小。這是因為利用不同平臺、抗體和評分標準，通過免疫組化（IHC）檢測PD-L1蛋白表達，使得不同試驗的結果難以比較。Hirsch等報道，在不同平臺上PD-L1檢測差異會導致PD-L1狀態的錯誤區分。
目前在中國還沒有PD-L1蛋白表達檢測或試劑盒獲CFDA批准。CSCO指南也並不推薦針對任何類型的腫瘤進行PD-L1檢測。與此相對，FDA批准了一項PD-L1 IHC檢測。在中國進行的試驗中，某些試驗將進行PD-L1檢測納入標準，另一些則沒有。PD-L1是否能作為中國患者選擇PD-L1抑制劑治療的預測性生物標記物還需要進一步的研究。
能不能開發出比PD-L1更適於中國人群的潛在生物標誌物？從理論上講，腫瘤微環境和循環血液中的分子可以做預測標記物。這些分子可能參與從抗原出現到對腫瘤細胞免疫攻擊的諸多環節中的任何一步。
腫瘤突變負荷（TMB）、DNA錯配修復狀態、微衛星高不穩定性（MSI）和循環T細胞特徵等生物標記物在多種癌症試驗中被廣泛研究。某些生物標記物需要使用像多色IHC、全外顯子深度測序和癌基因panel等尖端技術。另一個挑戰是如何整合多種免疫相關生物標記物，如PD-L1表達結合腫瘤突變負荷。
總的來說，還需進一步探索預測和指導PD-1/PD-L1抑制劑使用的新生物標記物，特別是從那些能提供持續樣本及隨訪數據能被監測的患者中獲得數據。
腫瘤學的新試驗設計
靶向療法的研發者面臨一個現實問題：如何保證有足夠數量特定基因變異的患者進入每種藥物的臨床試驗？現在世界範圍內採用的方式是，根據與疾病相關的一組基因生物標記物同步篩選患者，並根據每一種特定基因或通路的改變匹配藥物。
多年來吳一龍一直倡導這種試驗設計，並致力於推動分子基因分型與靶向治療的臨床應用。2015年，他啟動CLUSTER 1.0試驗，首次在亞洲進行多生物標記物驅動的臨床研究。根據患者遺傳圖譜，將入選的患者分配到不同給藥組。基於突變發現的五種靶向不同分子異常的藥物，是研究的五個臂，每個臂都進行獨立分析。如果對藥物響應率達到40%，將進行第II期試驗。多臂並行的試驗是為了降低總體藥物篩選的失敗率。本研究受到CFDA藥物評價中心極大關注，是中國精準醫療的重要里程碑。現已完成後續CLUSTER 2.0肺癌試驗設計，在2017年第四季度推出。CLUSTER 2.0同樣以生物標記物驅動，至少在10個研究臂評估新的靶向藥物，這些研究聚焦於特定基因或通路的改變。
在研發icotinib, avitinib, apatinib等新抗癌藥物過程中，中國研究人員推出創新的臨床試驗設計。其中一項臨床I/II期研究針對攜帶特定EGFR突變的患者，確定avitinib安全性和推薦II期劑量（RP2D）。在這項研究中，不再使用通常的最大耐受劑量，RP2D改由藥代動力學、初期療效和藥物安全性確定。這種創新設計建立了一個新模式，使得在早期更大劑量範圍內顯示療效和低毒性。由於RP2D測定快速，2016年研究人員向CFDA申請批准avitinib的臨床II/III期試驗，這是中國有史以來速度最快的新藥應用申請。
目前，CFDA僅批准了5種EGFR TKI。而其他常見突變的肺癌患者，並沒有適應症內獲批的藥物。因此，參加一項新臨床試驗能為這類患者提供機會。並且通過不斷創新的臨床試驗，基因突變的患者能快速並獲取到有空性的尚處於臨床或國外獲批的藥物。
總結及未來方向
過去10年裡，同其他國家一樣，中國臨床腫瘤學實踐逐漸邁入精準醫療時代，在臨床研究和藥物研發方面也取得重大進展。中國科研工作者為國際研究作出了重要貢獻，並根據東方人種特點進行試驗，合成一系列具有良好療效的靶向藥物應用於臨床。在免疫治療領域，幾十項國內和國際試驗，正將PD-1/PD-L1抑制劑推入臨床。來自中國本土公司的8種抑制劑正處於臨床開發的早期階段，其它一些小分子TKI和免疫檢查點抑制劑也正在進行臨床試驗驗證。近年來，國家和地方的臨床實踐指南已規範新療法的有效使用。
未來方向仍有多種可能。N
GS和ctDNA液體活檢等新技術可促進生物標誌物的試驗，尤其是對有癌症基因罕見遺傳變異的患者。還要關注EGFR和ALK TKI耐藥的作用機制，找到克服的辦法。需要廣泛地探索檢查點抑制劑和過繼性細胞治療等免疫療法。最後，需要解決生物標記物伴隨診斷的臨床發展和生物標記檢測的標準化。為進一步推動精準腫瘤學，政府、學術研究人員、製藥公司、創新生物技術公司、患者和倡導者等相關方應攜手分享資源。只有這樣，才能給患者帶來最需要的精準藥物。
Sponsored Collection | Precision medicine and cancer immunology in China. Science 02 Feb 2018:Vol. 359, Issue 6375, pp. 598
DOI: 10.1126/science.359.6375.598-b
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