絕經激素治療是以雌激素補充為核心的治療，在有子宮的女性治療中往往需聯合雌激素和孕激素。
絕經激素治療真的安全嗎？是否增加乳腺癌的風險？
北京協和醫院婦科內分泌和乳腺外科專家就此展開討論並達成共識：
絕經激素治療可增加乳腺癌風險，應用時需全面評估風險與收益；MHT存在用藥窗口期、用藥指徵、禁忌證，應用前需告知患者相關風險並取得知情同意。
但對天然孕激素、替勃龍及單雌激素治療是否增加乳腺癌發生風險等問題仍存在爭議。
從卵巢功能開始衰退至絕經後1年稱為圍絕經期，這一時期的女性處於雌激素缺乏狀態，進而導致骨關節肌肉疼痛、疲乏、失眠、潮熱、出汗等症狀以及骨質疏鬆、心血管和腦血管疾病等。絕經激素治療(MHT)從20世紀40年代起即進入人們視野，主要用於治療更年期婦女在圍絕經期出現的症狀，同時可預防絕經相關的老年退化性問題。MHT以雌激素補充為核心，並應在有子宮的女性中添加孕激素，目的是保護子宮內膜。
乳腺癌在全球女性癌症發病率中居首位，每年新增患者168萬例，佔女性年新增癌症患者的20%；其死亡率佔女性癌症死亡率的第5位，每年新增52萬例。在中國，女性乳腺癌發病率高於其他癌症。乳腺作為雌、孕激素的靶器官，月經初潮早、絕經晚、雌激素暴露時間長是公認的乳腺癌高危因素。中國女性乳腺癌發病特點與西方有所不同，發病高峰年齡為45～55歲，比西方女性提早10～20年，故中國女性乳腺癌發病高峰與圍絕經期部分重疊，MHT增加了此期雌激素或孕激素的暴露，是否亦會進一步增加乳腺癌的發病風險？
北京協和醫院婦科內分泌和乳腺外科醫生對上述問題進行了充分探討，達成了一些共識，同時對部分問題仍存在爭議。
單用雌激素治療是否增加乳腺癌發病風險？
婦科內分泌醫生:部分婦科內分泌醫生認為單用雌激素進行MHT是相對安全的。
從緩解絕經相關症狀來說，MHT是最有效的治療措施之一。但這一治療方法在歷史上並非一直被認同。其經歷了2次“大起大落”。這2次的“落”並非因為其療效出現了問題，而是與風險有關。第1次與子宮內膜癌相關，因為當時的激素治療僅是補充雌激素，並未補充孕激素；第2次即與乳腺癌相關，2002年WHI研究認為其增加了乳腺癌與心血管疾病風險，使MHT又一次進入低谷。
分析：WHI研究是一項美國多中心隨機對照研究（RCT），研究對象為50～70歲圍絕經期女性。
該研究分為兩部分，一部分是雌激素聯合孕激素與安慰劑的對照研究，另一部分是單雌激素與安慰劑的對照研究。
雌激素聯合孕激素組和單雌激素組分別納入圍絕經期女性16 608名和10 739名，此研究在20世紀90年代啟動，於2002年和2004年分別被提前叫停。
後續隨診至2014年12月，由於患者基線年齡偏大，隨診18年中死亡人數已達7000多。MHT及安慰劑組的總體死亡率相仿，兩組並無統計學差異。
單用雌激素對乳腺癌的影響方面，WHI研究的數據顯示，隨著隨訪時間延長，乳腺癌的風險呈降低趨勢（HR=0.79， 95% CI：0.67～0.97）。
因此，根據WHI研究的最新隨訪結果，部分婦科內分泌醫生認為單用雌激素進行MHT是相對安全的。
乳腺外科醫生：對於單用雌激素進行MHT是否增加乳腺癌風險存在不同看法。
分析：多項研究包括WHI、百萬婦女研究及10萬以上入組人群的大型研究中，除WHI研究顯示單用雌激素治療具有保護作用外，其他研究均顯示單用雌激素治療會增加乳腺癌發病風險，
如百萬婦女研究中單雌激素治療風險比為1.38（95% CI：1.32～1.44），
Stahlberg 等的研究中風險比為1.95(95% CI：1.15～3.32），
Nurse研究中風險比為1.21（95% CI：1.07～1.36）,
Simin等的研究中風險比為1.14（95% CI： 1.08～1.22），
而包含35項研究300多萬人的Meta分析中風險比為1.04（95% CI：1.05～1.22）。
因此，不能僅憑一項被叫停的研究即判定應用雌激素會降低乳腺癌發病風險，而這項研究被叫停恰恰是因為乳腺癌的發病風險增加。何況，此後更多的研究提示了雌激素應用會增加乳腺癌發病風險。
雌激素聯合孕激素治療是否增加乳腺癌發病風險？
(1)雌激素聯合孕激素治療增加乳腺癌發病風險
婦科內分泌醫生:首先認同雌激素聯合孕激素治療的確增加乳腺癌發病風險。
分析：在WHI研究中，乳腺癌風險隨著隨訪時間延長而增加，5年左右超過安慰劑組；隨診11.3年時的結果顯示，雌激素聯合孕激素治療增加了乳腺癌的發生率（HR=1.28，95% CI： 1.11～1.45）和全因死亡率(HR=1.96， 95% CI：1.00～4.04)。
乳腺外科醫生：同樣認同雌激素聯合孕激素治療增加了乳腺癌發病風險，至於是否選擇更好的孕激素方案即可避免這種風險，目前尚無明確證據。
分析：在WHI研究中，雌激素聯合孕激素治療5.6年時因其增加了乳腺癌發生風險（HR=1.28，95% CI： 1.11～1.45）而被叫停，且干預結束後風險仍持續增加。
該研究的另一篇分析顯示，雌激素聯合孕激素治療組發生乳腺癌淋巴結陽性患者明顯多於安慰劑組，乳腺癌全因死亡率亦顯著高於安慰劑組（HR=1.96， 95% CI：1.00～4.04，P=0.049）。
百萬婦女研究中雌激素聯合孕激素治療風險比為1.96（95% CI：1.90～2.02），
Stahlberg 等的研究中風險比為3.02(95% CI： 1.80～5.05），
Nurse研究中風險比為1.59（95% CI：1.42～2.22）,
Simin等的研究中風險比為1.04（95% CI：1.01～1.06），
而Meta分析中風險比為1.72（95% CI： 1.55～1.92）。
故可確定，雌激素聯合孕激素治療增加了乳腺癌發病風險。
(2)合適的孕激素是否不增加乳腺癌發病風險？
乳腺外科醫生：認為雌激素聯合孕激素治療增加乳腺癌風險與孕激素的選擇有關。
分析：儘管認同雌激素聯合孕激素治療導致乳腺癌發病風險增加，但WHI研究應用的雌激素為結合雌激素，孕激素是安宮黃體酮（一種古老且價格低廉的合成孕激素）。
而法國和芬蘭用同樣的雌激素配伍不同的孕激素研究其對乳腺癌發病風險的影響，配伍天然孕激素組並不增加乳腺癌發病風險，但配伍除地炔孕酮外其他合成孕激素組均增加了乳腺癌發病風險。
國際絕經協會在2016版指南中指出，微粒化孕酮（天然黃體酮）與地炔孕酮和雌激素聯用可能比其他合成孕激素導致乳腺癌的風險低。
故認為雌激素聯合孕激素治療增加乳腺癌風險與孕激素的選擇有關。
乳腺外科醫生：目前關於天然孕激素的研究數量及樣本量均偏少，不足以證明天然孕激素不增加乳腺癌的發病風險。
分析：相反，法國E3-N研究2014年發表的結果顯示，雌孕激素替代治療在中位使用時間6.1年、中位隨訪時間11.2年時，雌激素+微粒化孕激素或雌激素+去氫孕酮組也發現乳腺癌發病風險增加（RR=1.31，95% CI：1.15～1.48）。
替勃龍是否增加乳腺癌發病風險？
婦科內分泌醫生:部分認同替勃龍降低絕經後女性乳腺癌的發生率。
分析：替勃龍的成分為7-甲基異炔諾酮，在人體內共有3種代謝產物，並在不同組織表現出不同的作用。
在骨、中樞、陰道中位具有溫和的雌、孕激素作用，在乳腺組織中具有明顯的孕激素及抗雌激素作用，在子宮內膜中則具有溫和的雄激素及孕激素作用，在細胞及動物實驗中顯示替勃龍可抑制乳腺導管及腺泡發育。
LIFT 研究顯示，替勃龍降低了絕經後女性乳腺癌的發生率（HR= 0.32，95% CI： 0.13～0.18）。
乳腺外科醫生：部分認為替勃龍的使用增加乳腺癌風險。
分析：實際上， LIFT研究在研究之初即因替勃龍引起的卒中風險而被叫停，而在其他研究中，替勃龍的使用均顯著增加了乳腺癌風險。
百萬婦女研究中替勃龍治療風險比為1.38（95% CI：1.25～1.52），
Nurse研究中風險比為4.27(95% CI：1.74～10.51），
Simin等的研究中風險比為1.36（95% CI：1.25～1.49），而Meta分析提示風險比為1.47（95% CI：1.20～1.75）。
小結
(1)共識
在現有文獻、數據複習和討論的基礎上，婦科內分泌和乳腺外科醫生達成了如下一致共識：MHT可增加乳腺癌風險，但不應因其增加了乳腺癌風險即否定這一治療方案，個體應用時需全面評估風險與獲益；MHT存在用藥窗口期、用藥指徵、禁忌證，應用前需告知患者相關風險，並取得知情同意。
MHT指徵包括：（1）嚴重絕經相關症狀：潮熱、出汗、抑鬱、焦慮等；（2）泌尿生殖道萎縮相關症狀：陰道乾澀、疼痛，排尿困難，性交痛，反覆發作的陰道炎，反覆泌尿系感染，夜尿、尿頻和尿急；（3）有骨質疏鬆症的危險因素（低骨量）及絕經後骨質疏鬆症。有上述症狀的女性需由婦科內分泌專科醫生進行全面評估，除外MHT禁忌證(與乳腺相關的禁忌證包括已知或懷疑患有乳腺癌)。有高催乳素血癥、乳腺良性疾病、乳腺癌家族史者需慎用。
MHT窗口期：剛絕經或絕經未滿10年（60歲以前）應用MHT的患者需每年進行體檢，是否繼續應用取決於綜合評估適應症、禁忌證及患者是否願意繼續使用。
(2)爭議
婦科內分泌醫生認為天然孕激素並不增加乳腺癌發病風險，對此，乳腺外科醫生認為目前證據尚不足以證明天然孕激素的安全性。對於替勃龍及單雌激素治療是否增加乳腺癌的發生風險亦存在一定爭議，尚需更多臨床研究加以證明。
結語
MHT作為一種替代治療，並不適用於圍絕經期症狀不嚴重、但希望留住青春或保持精力充沛的人群。應用MHT必須有明確指徵、無禁忌證，且獲得患者知情同意，應用時應加強乳腺監測，建議由乳腺外科醫生密切隨診觀察。
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