全球流行的肥胖問題，很大程度上與“吃”有關。如何合理剋制飲食？很多科學家都在試圖找到背後的機理。近期，一個國際研究團隊發現了一種破壞性機制，證實其會導致一種與肥胖相關的經典現象——瘦素抵抗（leptin resistance）。
8月22日，《Science Translational Medicine》期刊以封面形式發表了這一篇題為“Cleavage of the leptin receptor by matrix metalloproteinase–2 promotes leptin resistance and obesity in mice”的文章。來自加州大學聖地亞哥分校的生物工程系教授Rafi Mazor帶領團隊發現，在齧齒類動物中，肥胖會激活下丘腦中的一種關鍵酶——MMP-2（matrix metalloproteinase–2）。
更重要的是，MMP-2酶會促進瘦素受體降解，從而阻止瘦素與受體結合，最終干擾神經元傳遞“已經吃飽了應該停止進食”的信號。
“飽腹信號”受阻
瘦素（Leptin）是一種由脂肪細胞分泌的激素，是機體抵抗肥胖的重要物質，可抑制食慾、維持體重和血糖平衡。瘦素經由血液流入大腦，特別是下丘腦區域，並在那裡刺激神經受體，傳遞飽腹信號。
肥胖的人血液中通常含有大量的瘦素，但是卻未能讓人產生飽腹感。這與瘦素抵抗有關聯，但是其中的分子機制尚不清楚。
研究團隊首次對肥胖小鼠的腦組織進行蛋白酶活性測試，從中發現了MMP-2酶。結果證實，MMP-2酶會破壞瘦素與受體的結合，使其失去信號傳導的功能。當抑制MMP-2時，瘦素可以順利與受體結合，從而發出飽腹感的信號。他們希望，未來臨床醫生可以通過阻斷MMP-2來治療瘦素抵抗。
隨後，研究人員構建了不表達MMP-2酶的突變小鼠。結果顯示，即便餵食高脂肪食物，這類突變小鼠體重增加也相對較小，而且它們的瘦素受體完好無損。而對照組小鼠（正常表達MMP-2）在攝取高脂肪食物後會變胖，瘦素受體被分解。
MMP-2阻斷“飽腹信號”傳遞的通路（圖片來源：加州大學聖地亞哥分校）
研究意義
“我們為代謝疾病開闢了一個新的研究方向。”Rafi Mazor表示，“我們需要知道，除了瘦素及其受體之外，還有哪些其它通路會經歷類似的破壞，以及可能會產生的後果。”
從長遠角度看，科學家們可以設計MMP-2抑制劑或MMP-2激活通路抑制劑，用於應對瘦素抵抗或者肥胖問題。“未來，我們將試圖找到為什麼蛋白酶會被激活，從而找到阻止的方法。”Mazor強調道。
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