2018年世界肺癌大會有什麼進展？大牛來給你捋一捋

2018年10月16日，中美遠程醫療公司 MORE Health （愛醫傳遞）特邀著名肺癌專家，JAMA Oncology 主編 Howard L. West 做了一個報告，標題為《2018年國際肺癌研究學會世界肺癌大會亮點集錦》。

先介紹一下West博士：

大牛的時間比較寶貴，這個報告的聽眾主要是國內協和、華西、以及上海、天津、重慶、秦皇島、廣州、湖南等地醫院的醫生，醫生們的時間也很寶貴，所以報告只能講世界肺癌大會的重點進展。重點的標準是什麼呢？很簡單，就是是否已經或者將要成為肺癌治療的標配。所以，即便不是醫生，一般的吃瓜群眾也該把手裡的瓜放一放，進來了解一下。

1. 度伐魯單抗（Durvalumab）對III期非小細胞肺癌的治療

本次世界肺癌大會（WCLC）上公佈了太平洋臨床試驗（PACIFIC）的總生存期數據（OS）。這個試驗的看點一是所針對的患者：III 期、不可切除的非小細胞肺癌(NSCLC)、在放化療(CRT)後沒有進展；看點二是所使用的是免疫治療：抗PD－L1抗體度伐魯單抗（Durvalumab）；看點三是Durvalumab對這個適應症的治療，在美國已經獲得FDA 的批准，在歐洲也剛剛獲得了批准，所以Durvalumab（正式藥名：IMFINZI）已經在美國和歐洲成為III 期肺癌患者的常規維持治療。其他的PD－1/PD－L1抗體藥目前都只是用於進展期或者晚期的患者，

本次大會報道的OS數據，證明了IMFINZI能夠給患者帶來生存期的獲益：患者的死亡風險降低了32%！因為IMFINZI治療後延長了患者生存期，所以目前治療組還沒有達到OS中位數，但是發表的結果裡有兩個時間點的生存率，在12個月的時候，IMFINZI組生存率是83.1%，對照組75.3%，領先7.8個百分點；在24個月時候，IMFINZI組生存率是66.3%，對照組55.6%，領先增加到10.7個百分點。對於PFS數據，本次報告也有更新：IMFINZI組和對照組的 mPFS 分別為 17.2 個月和 5.6 個月，IMFINZI組數據比去年報道的 16.8個月還有所提高。本次報告的結果同步發表於NEJM雜誌[1]。

（圖：太平洋臨床試驗OS曲線，截圖來自文獻1，吃瓜群眾注意兩個看點：兩個組的曲線一直分得比較開，沒有量子糾纏；有一個很平整的尾巴，說明一部分很能獲得長期的療效）

癌症的免疫治療今年獲得了諾貝爾獎，對於目前用來治療晚期非小細胞肺癌的幾款PD－1/PD－L1抗體，West博士認為他們相似性大於差異性，很難確切說哪一款更好，但是對於III期患者，那自然只有選擇IMFINZI，因為這是給這些患者目前唯一批准的腫瘤免疫治療藥物。

2. ALK 靶向治療：ALTA-1L臨床研究結果

在非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，3%- 5%的人有ALK 融合，可以使用ALK 靶向藥。克唑替尼是一代靶向藥，作為一線治療，它比鉑類化療可以更顯著延長 PFS。但是由於血腦屏障穿透性不好，在接受克唑替尼治療後，患者生存期是延長了，但是常常出現腦轉移。

作為第二代ALK 抑制劑，Brigatinib對 ALK 陽性、克唑替尼耐藥的 NSCLC 患者有很好的療效，但是目前只是作為二線治療，患者必須先使用克唑替尼一線治療，病情惡化後才能上Brigatinib。如果把Brigatinib推到一線治療，到底是一代靶向藥強？還是二代靶向藥強呢？這就是ALTA-1L臨床試驗要回答的問題。

有同學覺得這個問題問得很愚蠢，當然應該是一代更比一代強啊！但是千萬不要忘記，現代醫學是循證醫學，任何結論必須要有實證來支持，不能靠所謂的設計和理論。

如今這個III期臨床試驗的結果出來了，對比這兩代靶向藥直接用作一線治療的效果，在治療一年後，Brigatinib治療組總生存率為67%，顯著高於克唑替尼（43%）！經過Brigatinib 治療，71%的患者表現出客觀有效 （ORR），這個有效率也高於克唑替尼（60%）。更重要的是，對於腦轉移的患者， Brigatinib 的ORR也高於克唑替尼（78% vs 29%）！該研究結果也同步發表於NEJM 雜誌[2]。

（圖：Brigatinib治療效果圖，來自文獻2。吃瓜群眾注意一下，a.和d. 裡的生存曲線也分得很開。）

所以，根據這個臨床試驗的結果，Brigatinib 完勝克唑替尼，今後應該很快成為常規的一線治療。但是，正如West博士所指出的，如今癌症的治療日新月異，在設計這個臨床試驗的時候，Brigatinib 是最好的參照，但是如今三代ALK靶向藥Alectinib都已經出來了， Brigatinib和Alectinib哪家更強？這個問題目前沒有確切答案。

此外，Brigatinib 雖然比克唑替尼治療效果更強，一些不良反應也更強了，比如高血壓、血液肌酸磷酸激酶增加，肺炎等，這些在臨床治療的時候都需要注意。不過，如果看其他的一些不良反應，如噁心、嘔吐、食慾下降等，Brigatinib 表現要更好一點。

3. 小細胞肺癌的治療：Atezolizumab（阿特珠單抗）＋化療

肺癌分非小細胞和小細胞肺癌兩種，對於非小細胞肺癌，目前有很多新的治療方式，比如靶向治療、PD－1/PD－L1抗體免疫治療等等，但是對於小細胞肺癌，幾十年來一直沒有什麼進展，只能使用化療。

但是如今這個局面要被打破了！

這是一個陽性的試驗結果，小細胞肺癌的生存率得到了顯著提高。基於這個臨床試驗，小細胞肺癌的一線常規治療方案將很快改寫，從目前的化療改變為阿特珠單抗聯合化療。

（圖：阿特珠單抗聯合化療效果圖，來自文獻3。大家看到兩條曲線的量子糾纏了嗎？）

但是，大家也看出來了，這個治療雖然是個突破，但是對於總生存期的提高太有限，只有兩個月。在體育比賽中，一個新紀錄的產生是值得慶祝的，但是新的記錄就是用來被打破的！West博士預測這個新的小細胞肺癌治療方案，將被更好的新方案取代！

所以癌症治療也是套路：長江後浪推前浪！希望下一波浪快點來，不要再等幾十年！

4. 小細胞肺癌：中國出了個安羅替尼！

安羅替尼是一個酪氨酸激酶抑制劑，也屬於靶向藥物，只是靶點比較多，主要有VEGFR、PDGFR、FGFR和c-Kit。在中國，安羅替尼已經獲得藥監局批准，用於挽救已經接受過標準治療、但是卻不幸發生病情進展的晚期非小細胞肺癌患者。

在WCLC大會上，公佈了一個安羅替尼用於小細胞肺癌三線治療的臨床試驗結果。這個名為ALTER1202的試驗，是一個隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心II期臨床，入組患者之前至少接受過 2線化療。與對照治療相比，

（圖：安羅替尼效果圖，來自WCLC網站。）

安羅替尼提高兩個多月OS，前面的IMpower132試驗裡，阿特珠單抗聯合化療也是提高了2個月OS，雖然都是兩個2左右，但是意義不一樣！安羅替尼治療的患者已經經過了幾輪化療，要獲得治療效果非常不容易了，而阿特珠單抗是在一線使用，患者的OS基數本來就比較長，有10.3個月，所以安羅替尼的效果應該說是非常不錯了。

在這這個臨床試驗裡，也出現了安羅替尼使用後常見的副作用，如高血壓、手足綜合症等，在臨床使用中需要注意。

Entrectinib是一個ROS1/NTRLK/ALK 多靶點酪氨酸激酶抑制劑，能夠穿透血腦屏障，對ROS1的抑制效果比克唑替尼強。在非小細胞肺癌患者中，有1-2%的人有ROS1融合突變，對於這樣的患者，目前可以使用靶向藥克唑替尼，有72%的患者治療後出現客觀緩解（ORR），PFS 中位數為19.2個月，但是患者發生轉移後，高達47%都是出現腦轉移。如果Entrectinib能顯示出對腦轉移的治療效果，這樣的患者就有救了。

本次WCLC發表了一個綜合分析，總結了 STARTRK-1, STARTRK-2，ALKA-372-001 等幾個臨床試驗的數據，分析其中有ROS1突變的NSCLC患者接受Entrectinib治療後的情況，發現在有腦轉的患者中，Entrectinib效果很不錯，ORR也能達到73.9%，在沒有腦轉移的患者中，ORR更是能達到80.0%。綜合所有患者，Entrectinib治療的中位數PFS有19個月。

（圖：Entrectinib效果圖。來自WCLC網站）

鑑於ROS1是一個不常見的突變，要設計一個嚴格的隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗來驗證和比較Entrectinib的治療效果，幾乎是不可能的事。是否能夠根據綜合分析看到的療效，尤其是對有腦轉移的療效，FDA就能批准Entrectinib？這也許是FDA的一個難題，但是，沒藥可用，卻是患者的難題。都是難題，我們的難題是不知道哪個難題更難……

6. 其他進展

EGFR/HER2有一種突變，叫“第20號外顯子插入突變”。對於NSCLC患者來說，如果EGFR有這樣的突變，EGFR靶向藥就不太好使，尤其是第一代靶向藥。如今有一個針對這個的靶向藥Poziotinib，對EGFR和HER2都有效，WCLC公佈了一個II期臨床試驗結果，作為2線以上的治療方案，Poziotinib能帶來的ORR達到50%～55%，中位PSF有5.1～5.5個月，值得關注。這個藥的常見副作用為拉稀、以及皮膚和指甲出現的問題。因為副作用，60%的患者在治療中需要降低劑量。

此外，對於使用EGFR靶向藥之後出現緩解的患者，有一個來自上海肺科醫院周彩存組的回顧性分析發現，如果對腫瘤和轉移灶進行局部消融，可以延長患者的總生存期（mOS： 40.9個月 vs 30.8個月）。在這個分析裡，患者都是IV期非小細胞肺癌，轉移灶不超過5個，都是在診斷後兩個月內接受一線EGFR靶向治療，局部消融治療方法包括手術和放療。

本次大會也報道了NELSON研究的結果，這是一個對肺癌高風險人群進行低劑量螺旋CT篩查的臨床研究。哪些人屬於高風險呢？吸菸者！研究結果發現，對於高風險男性，CT篩查在10年內可以把肺癌的死亡風險減少26%，對於女性，死亡風險減少更多！有一個很明顯的區別是，使用CT篩查的人群，肺癌大都在早期發現，而不做CT篩查的，肺癌一但查出，往往就是晚期了。NELSON研究的結果，應該可以支持推廣CT篩查，作為對高風險人群的防癌措施。

參考文獻：

1. Antonia, S.J., et al., Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage IIINSCLC. New England Journal of Medicine, 2018.

2. Camidge, D.R., et al., Brigatinib versus Crizotinib in ALK-Positive Non–Small-Cell LungCancer. New England Journal of Medicine, 2018.

3. Horn, L., et al., First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-CellLung Cancer. New England Journal of Medicine, 2018.

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