12月14日，《神經元》期刊在線發表了題為《導水管周圍灰質中速激肽陽性神經元通過下行通路促進“癢覺-抓撓”循環》的研究論文，該研究由中國科學院神經科學研究所、腦科學與智能技術卓越創新中心、神經科學國家重點實驗室孫衍剛研究組完成。研究通過利用在體胞外電生理記錄、在體光纖記錄、藥理遺傳以及光遺傳操控等技術手段，發現在中腦導水管周圍灰質中存在一群表達速激肽的神經元，這群神經元通過下行環路調控脊髓水平癢覺信息處理，促進抓撓行為的產生。該研究揭示了癢覺下行調控的細胞以及神經環路機制，為發展治療慢性癢的方法提供了新的思路。
癢覺是一種可以引起抓撓的不愉快的感覺。癢覺與視覺、聽覺等感知覺一樣，也是大腦加工處理的產物。癢覺對於動物來說是一種重要的保護機制。癢覺通過誘導抓撓動作去除皮膚上具有潛在危害的異物。因此，癢覺對於動物的生存具有重要意義。然而，慢性癢患者常常會由於無法控制瘙癢所誘發的抓撓行為而導致皮膚和深層組織的損傷，嚴重影響生活質量。
目前，我們對癢覺信息處理機制的瞭解還十分有限，所以臨床上尚且缺乏針對慢性癢的有效治療方法。因此，研究癢覺信息處理的神經機制將有助於我們研發治療慢性癢的新策略。
在癢覺研究領域中，此前主要探索癢覺在皮膚、感覺神經元和脊髓中的分子和細胞機制。特別是在過去十多年裡，諸多研究揭示了癢覺在外周神經系統和脊髓水平的信息傳導和傳遞機制。相比之下，對於大腦如何加工處理癢覺以及如何動態調節癢覺的研究還非常少。早期研究癢覺在大腦中的信息處理主要以人或靈長類動物為研究對象，採用腦功能成像等技術方法進行研究。以往的研究表明中腦導水管周圍灰質跟癢覺有很強的相關性。此外，該腦區在痛覺的下行調控中也發揮重要作用。然而，中腦導水管周圍灰質在癢覺調控作用及其機制尚不清楚。因此，孫衍剛研究組以小鼠為研究對象深入研究了中腦導水管周圍灰質在癢覺調控中的細胞及神經環路機制。
在該研究中，研究人員探究了中腦導水管周圍灰質神經元在癢覺引起的抓撓行為中的活動變化，發現該腦區神經元的電活動與癢覺引起的抓撓行為有很強的相關性。進一步的研究證實，中腦導水管周圍灰質中存在一類表達速激肽的興奮性神經元，殺死或抑制這群速激肽神經元能顯著降低癢覺誘發的抓撓行為。相反，激活中腦導水管周圍灰質速激肽神經元可以在沒有外周致癢刺激的狀態下誘發強烈的抓撓行為。此外，速激肽神經元促進癢覺的作用是通過調控脊髓中癢覺特異的胃泌素釋放肽受體陽性神經元產生的。
孫衍剛研究組在該研究中，揭示了中腦導水管周圍灰質通過下行正反饋形式調控癢覺信息處理的機制，發現該腦區的速激肽神經元對於瘙癢過程中“癢覺-抓撓”這種惡性循環的產生至關重要。因此，大腦中的這群速激肽神經元是遏制“癢覺-抓撓”的惡性循環以及治療慢性癢的潛在靶標。該項研究有望改變解決慢性瘙癢問題的思路，提出針對腦內負責癢覺信息處理的神經元進行干預可能是治療慢性瘙癢的一種新方法。
此項工作主要由孫衍剛課題組博士研究生高鄭潤、陳文振、劉明哲共同完成，課題組的其他成員積極參與，並得到了神經所許曉鴻研究員與廣州醫科大學萬麗教授的大力協助。本工作得到國家自然科學基金（31771158）和中科院戰略性先導科技專項（XDBS01000000）的資助。
圖：癢覺下行調控的細胞及神經環路機制的示意圖。導水管周圍灰質中存在一群表達速激肽的神經元，這群神經元通過下行環路調控脊髓水平癢覺信息處理，從而促進抓撓行為的產生。藥理遺傳學激活速激肽神經元誘導小鼠自發抓撓行為。
1）研究動機是什麼？
慢性癢患者常常會由於瘙癢產生無法控制的過度搔抓行為。過度的搔抓行為會對患者的皮膚組織產生嚴重的損傷，嚴重影響生活質量。目前，我們對癢覺信息處理機制的瞭解還非常少，所以臨床上十分缺乏對於慢性癢的有效治療方法。我們希望通過研究癢覺信息處理的神經機制為研發治療慢性癢的新策略提供理論基礎。
2）發現有什麼意義？有什麼影響？
我們發現在大腦中存在一群表達速激肽的興奮性神經元，這群神經元對於癢覺引起的抓撓行為至關重要。在癢覺引起的抓撓行為中，這群神經元被激活，而且激活這群神經元也引起小鼠的強烈的抓撓行為。所以，這群速激肽神經元似乎是大腦中的“癢”神經元。此外，壓力或焦慮等不良情緒很可能通過調節大腦中這群速激肽神經元影響癢覺的敏感性。因此，大腦中的這群速激肽神經元可能是遏制癢覺-抓撓的惡性循環以及治療慢性癢的潛在靶標。
3）癢覺為什麼會對生存如此重要？
癢覺在檢測有害物質中起著關鍵作用，特別是那些粘附在皮膚上的有害物質。癢覺會導致抓撓，進而使動物擺脫皮膚上的有害物質。因此，抓撓行為對於動物的生存起非常關鍵的作用。在某些情況下，抓撓行為引起皮膚產生強烈的免疫反應，有助於對抗入侵的物質。
4）能用簡單的語言描述研究的新穎性嗎？
在癢覺研究領域，前人主要探索癢覺在皮膚、感覺神經元和脊髓中的分子和細胞機制。特別是在過去10年裡，非常多的研究已經揭示了癢覺在周圍神經系統和脊髓水平的信息傳導和傳遞機制。相比之下，對於大腦如何加工處理癢覺以及如何動態調節癢覺的研究還非常少。我們的研究首次確定了大腦中存在一群在癢覺的信息處理中發揮關鍵作用的神經元亞群。
5）發現了哪些令人驚訝的東西？是否還有其他特別值得注意的發現？
我們的研究發現，激活大腦中的這群表達速激肽的神經元誘發小鼠強烈的抓撓，這表明這群神經元的激活使動物感到癢。這個結果對於我們來說是最令人驚訝的，它表明大腦中可能存在一群“瘙癢”神經元。
速激肽神經元的激活如何導致癢覺的產生？我們的皮膚無時無刻不在接受外界的致癢刺激。但是，由於這些刺激沒有達到一定的閾值，所以我們通常不會感覺到癢。最近的研究表明，脊髓中存在一些抑制性神經元設定產生癢覺的閾值，平時這些神經元像“門”一樣將外界的癢覺刺激阻擋在外，外界致癢刺激達到一定閾值才能推開此門導致瘙癢。我們發現的大腦中這群速激肽神經元則有助於推開此門，降低產生癢覺的閾值。
6）研究的侷限性是什麼？
我們的研究使用小鼠作為動物模型。然而，不能忽略人和小鼠之間可能存在物種差異。
我們的研究雖然已經確定大腦中的速激肽神經元對於促進癢覺-抓撓循環至關重要，但是我們使用了一些侵入性方法來操控這群神經元。然而，目前我們仍缺乏操控這群速激肽神經元的非侵入性方法來治療慢性癢。
7）如何使用這些發現？這項研究可能產生什麼影響？
目前，我們的研究尚且無法直接用於臨床。為了使用這些研究，我們還必須確定能夠靶向大腦中速激肽神經元的分子靶標。
我們的研究改變了我們解決慢性瘙癢問題的思路。我們的研究表明，針對腦內負責癢覺信息處理的神經元進行干預可能是治療慢性瘙癢的一種新方法。
8）未來這項研究的後續計劃是什麼？下一步這項研究的方向是什麼？
感覺信息處理和調控的神經網絡極為複雜。我們計劃在目前研究的基礎上，進一步確定癢覺信息處理的核心神經環路。這將有助於瞭解癢覺信息是如何在大腦中處理和調節的。此外，我們將確定在速激肽神經元中選擇性表達的分子。在這些分子中，我們希望能確定哪些是可以作為治療慢性瘙癢的藥物靶點的分子。
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