Nature：三組分的光催化反應合成三級烷基胺

三級脂肪胺具有獨特的生理活性，該類結構的藥物可影響神經傳導的途徑，在治療神經退行性疾病（如阿爾茲海默氏症）和代謝綜合徵（如肥胖）等領域發揮了重要的作用（圖1a）。傳統方法獲得這些分子需要多步合成和繁瑣的純化步驟，嚴重阻礙了藥物的研發進展。因此，發展從簡單原料出發合成複雜叔胺的方法在合成和藥物化學領域都具有深遠的影響。隨著過渡金屬催化反應的發展，人們建立了多種從sp

近期，英國劍橋大學化學系的Matthew J. Gaunt教授課題組通過三組分的光催化還原策略，實現了二烷基胺、羰基化合物與烯烴的三組分偶聯，一步合成了結構複雜多樣的三級烷基胺產物。反應在可見光的參與下發生單電子轉移，還原原位形成的亞銨離子，選擇性地得到烷基取代的α-氨基自由基，隨後與烯烴偶聯形成最終產物。該方法具有良好的官能團兼容性，並可用於複雜分子的後期修飾，相關工作發表在Nature 上。

圖1. 多組分光催化反應合成叔烷基胺。圖片來源：Nature

Matthew J. Gaunt教授課題組認為，由二級烷基胺與烷基取代的羰基化合物形成的親電亞銨離子物種可能對單電子還原的催化過程具有很好的活性（圖1b），由此產生的α-氨基自由基隨後可與第三種反應物（如烯烴）發生交叉偶聯反應形成C(sp³)-C(sp³)鍵。然而，由預先形成的亞銨離子生成全烷基α-氨基自由基的方法極少，而且都在實際規模應用中存在一定問題。除此之外，α-氨基自由基對烯烴的加成也侷限於分子內反應。為了克服這些問題，作者認為通過可見光活化光催化劑介導原位生成烷基取代的亞銨離子的單電子轉移（SET）過程可以在溫和的反應條件下形成α-氨基自由基（圖1b）。而從合適的試劑出發，以極性匹配的氫轉移（HAT）反應可實現烷基取代自由基與烯烴的交叉偶聯。反應中如何控制區域選擇性形成全烷基α-氨基自由基十分重要，通常需要使用預官能化的起始原料或固有傾向選擇性的底物，否則很難通過相關的光催化方法選擇性生成全烷基α-氨基自由基（圖1c），由此為該反應帶來了諸多侷限。

作者總結了幾種可能阻礙光催化烯烴氫氨基烷基化過程發展的因素：（1）芳基共軛的質子化亞胺和亞銨離子物種（E_1/2^red = -0.8至-1.2V）可以發生還原偶聯反應，但全烷基亞銨離子的半波還原電位可能上升到E_1/2^red = -1.95 V，因而需要還原性強的光催化劑，由此可能與多種敏感官能團不兼容。（2）烷基亞銨離子與相應的烯胺物種之間存在平衡，後者佔據主導，且也可以經歷SET過程形成自由基物種，體系中存在嚴重的競爭反應。（3）簡單烯烴與α-氨基自由基混合，形成的自由基可能進一步聚合。

作者首先以丁醛1a、二苄基胺2a、丙烯酸丁酯3a作為模板底物，Hantzsch酯4a作為氫轉移試劑，1 mol%的Ir(ppy)₃ 作為光催化劑，反應在室溫、40 W藍色LED燈的照射下以進行條件優化，最終得到最優條件：在含有分子篩和20 mol%丙酸的二氯甲烷溶液中，幾近等當量的醛、胺和烯烴以及1.5當量的Hantzsch酯反應可形成所需的三級烷基胺類產物

圖2. 反應條件的篩選。圖片來源：Nature

在最佳反應條件下，作者對醛底物的適用範圍進行了考察，含富電子雜芳香環的醛能以較好的產率得到胺5a-5f（圖3b），α-取代的醛類化合物也能以較好的產率得到預期的胺產物5g-5l。由甲醛和二苄胺生成的α-氨基自由基也適用於該反應，生成γ-氨基丁酸衍生物5m，但苯甲醛衍生的亞銨離子參與反應不能得到所需的交叉偶聯產物。含有取代芳基和雜芳基的苄胺衍生物也適用於該反應，得到相應的胺5n-5u，酯、羥基和氰基等官能團都能夠與體系兼容。一系列缺電子的烯烴也適用於該反應。丙烯酸苄酯3c參與反應，規模擴大至克量級也能以84%的產率得到產物5ac。

圖3. 三組分光催化反應合成叔烷基胺的底物適用範圍。圖片來源：Nature

值得注意的是，丙烯腈（5ae）儘管在自由基反應中容易發生聚合，但在該體系中也是一種合適的底物。烯烴（5ag-5ak）的α或β位也可以修飾取代基，適用甲基丙烯酸酯合成

該反應氨基烷基化的機理如圖3a所示。可見光激發Ir(ppy)₃得到長壽命的激發態*Ir(III)物種，Hantzsch酯4a（Ir(III)/Ir(II)，E_1/2^red=0.31 V）能有效地淬滅*Ir(III)ppy₃，從而得到[Ir(II)ppy₃]^-和相應的Hantzsch酯自由基陽離子4a'。[Ir(II)ppy₃]^-能充分還原（Ir(III)/Ir(II)，E

圖4. 三組分光催化反應合成叔烷基胺的機理研究。圖片來源：Nature

有了以上基礎，苄基胺不僅克服了α-氨基自由基對缺電子烯烴加成時存在的問題，而且對伯胺和仲胺起到保護作用。作者認為，使用一種能產生親電性較低自由基的烯烴有利於與Hantzsch酯自由基陽離子4a'直接發生反應，從而避免1,5-HAT過程，由此擴大二烷基胺的適用範圍。為此，1,1-二苯基乙烯與乙醛1a和4-苯基哌啶在標準條件下合成了所需的叔胺7a，產率為51%（圖5a）。其它環狀胺也可與這種烯烴反應，以較高的產率得到叔胺產物7b-7k。作者還利用該反應合成了包含複雜叔胺結構的藥物分子（7c-7h），體現了該反應可從商品化的原料一步構建藥物分子的重要潛力。四甲基哌啶、甲醛和脫氫丙氨酸反應也能順利得到單一的非對映體7l。

圖5. 三組分光催化反應合成叔烷基胺的進一步底物擴展。圖片來源：Nature

作者還將該反應拓展到二烷基酮類底物。預形成的烯胺9質子化可獲得烷基酮亞銨離子（圖4b），在標準條件下，一系列烷基烯胺與烯烴順利交叉偶聯形成α-叔胺

——總結——

Matthew J. Gaunt教授課題組發展了一種操作簡單、機理獨特的催化過程，實現了二烷基胺、羰基化合物與烯烴的三組分光催化偶聯，拓展了烯烴氫氨基烷基化反應的適用性，有效合成複雜多樣的三級烷基胺產物。該反應條件溫和，並能實現複雜藥物分子的後期官能化。這種高選擇性、多組分光催化合成胺的方法無論在學術界還是在工業界都有望得到廣泛的應用。

原文

Multicomponent synthesis of tertiary alkylamines by photocatalytic olefin-hydroaminoalkylation

Nature, 2018, 561, 522, DOI: 10.1038/s41586-018-0537-9

導師介紹

Matthew J. Gaunt

http://www.x-mol.com/university/faculty/2561

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